(±)-5,8-dichloro-2-[(4,6-dimethyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl]-7-{[1-(hydroxyacetyl)piperidin-4-yl](methoxy)methyl}-3,4-dihydroisoquinolin-1(2H)-one

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 异喹啉及其衍生物
• 英文名称: (±)-5,8-dichloro-2-[(4,6-dimethyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl]-7-{[1-(hydroxyacetyl)piperidin-4-yl](methoxy)methyl}-3,4-dihydroisoquinolin-1(2H)-one
• 英文别名: 5,8-dichloro-2-[(4,6-dimethyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl]-7-{[1-(hydroxy-acetyl)piperidin-4-yl](methoxy)methyl}-3,4-dihydroisoquinolin-1(2H)-one；5,8-dichloro-2-[(4,6-dimethyl-2-oxo-1H-pyridin-3-yl)methyl]-7-[[1-(2-hydroxyacetyl)piperidin-4-yl]-methoxymethyl]-3,4-dihydroisoquinolin-1-one
• 化学式: C₂₆H₃₁Cl₂N₃O₅
• 分子量: 536.455
• InChiKey: BAZSIHCUHJGWQQ-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2
• 重原子数：
  36
• 可旋转键数：
  6
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.5
• 拓扑面积：
  99.2
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  5

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (±)-5,8-dichloro-2-[(4,6-dimethyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl]-7-{[1-(hydroxyacetyl)piperidin-4-yl](methoxy)methyl}-3,4-dihydroisoquinolin-1(2H)-one 生成 5,8-dichloro-2-[(4,6-dimethyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl]-7-{[1-(hydroxyacetyl)piperidin-4-yl](methoxy)methyl}-3,4-dihydroisoquinolin-1(2H)-one 、 5,8-dichloro-2-[(4,6-dimethyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl]-7-{[1-(hydroxyacetyl)piperidin-4-yl](methoxy)methyl}-3,4-dihydroisoquinolin-1(2H)-one
  参考文献：
  名称：

  SUBSTITUTED DIHYDROISOQUINOLINONE COMPOUNDS

  摘要：

  该发明涉及一般式(I)的化合物，其中R1、R2、R3、R4、L、X和Z如本文所定义，以及其药用盐，含有这些化合物和盐的药物组合物，以及使用这些化合物、盐和组合物治疗异常细胞生长，包括癌症的方法。

  公开号：

  US20150361067A1
• 作为产物：
  描述：

  3-氯-2-甲基苯甲酸 在 sodium tetrahydroborate 、 N-氯代丁二酰亚胺 、 N-溴代丁二酰亚胺(NBS) 、 lithium chloro-isopropyl-magnesium chloride 、 cobalt(II) chloride hexahydrate 、 偶氮二异丁腈 、 硫酸 、 potassium tert-butylate 、 氨 、 palladium diacetate 、 caesium carbonate 、 三乙胺 、 三氟乙酸 作用下， 以 四氢呋喃 、 1,4-二氧六环 、 甲醇 、 乙醇 、 二氯甲烷 、 氯仿 、 水 、 二甲基亚砜 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 34.17h， 生成 (±)-5,8-dichloro-2-[(4,6-dimethyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl]-7-{[1-(hydroxyacetyl)piperidin-4-yl](methoxy)methyl}-3,4-dihydroisoquinolin-1(2H)-one
  参考文献：
  名称：

  SUBSTITUTED DIHYDROISOQUINOLINONE COMPOUNDS

  摘要：

  该发明涉及一般式(I)的化合物，其中R1、R2、R3、R4、L、X和Z如本文所定义，以及其药用盐，含有这些化合物和盐的药物组合物，以及使用这些化合物、盐和组合物治疗异常细胞生长，包括癌症的方法。

  公开号：

  US20150361067A1

文献信息

• Optimization of Orally Bioavailable Enhancer of Zeste Homolog 2 (EZH2) Inhibitors Using Ligand and Property-Based Design Strategies: Identification of Development Candidate (<i>R</i>)-5,8-Dichloro-7-(methoxy(oxetan-3-yl)methyl)-2-((4-methoxy-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-3,4-dihydroisoquinolin-1(2<i>H</i>)-one (PF-06821497)
  作者：Pei-Pei Kung、Patrick Bingham、Alexei Brooun、Michael Collins、Ya-Li Deng、Dac Dinh、Connie Fan、Ketan S. Gajiwala、Rita Grantner、Hovhannes J. Gukasyan、Wenyue Hu、Buwen Huang、Robert Kania、Susan E. Kephart、Cody Krivacic、Robert A. Kumpf、Penney Khamphavong、Manfred Kraus、Wei Liu、Karen A. Maegley、Lisa Nguyen、Shijian Ren、Dan Richter、Robert A. Rollins、Neal Sach、Shikhar Sharma、John Sherrill、Jillian Spangler、Albert E. Stewart、Scott Sutton、Sean Uryu、Dominique Verhelle、Hui Wang、Shuiwang Wang、Martin Wythes、Shuibo Xin、Shinji Yamazaki、Huichun Zhu、JinJiang Zhu、Luke Zehnder、Martin Edwards

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.7b01375

  日期：2018.2.8

  EZH2 inhibitors was designed via ligand-based and physicochemical-property-based strategies to address metabolic stability and thermodynamic solubility issues associated with previous lead compound 1. The new inhibitors incorporated an sp3 hybridized carbon atom at the 7-position of the lactam moiety present in lead compound 1 as a replacement for a dimethylisoxazole group. This transformation enabled

  通过基于配体和基于理化性质的策略设计了一系列新的内酰胺衍生的EZH2抑制剂，以解决与以前的先导化合物1相关的代谢稳定性和热力学溶解度问题。新的抑制剂在铅化合物1中存在的内酰胺部分的7位掺入了一个sp 3杂化碳原子，以取代二甲基异恶唑基团。与化合物1相比，这种转化能够优化理化性质和效能。分析计算的对数D之间的关系 （clogD）值和体外代谢稳定性和通透性参数确定了clogD范围，该范围提供了在单个分子中获得有利ADME数据的可能性增加。化合物23a在效能和药物特性方面表现出最佳的重叠，并且在体内具有强大的肿瘤生长抑制作用，因此已作为开发候选药物而获得发展（PF-06821497）。与三种蛋白质PRC2复合物复合的23a晶体结构使人们能够了解最佳结合所需的关键结构特征。
• Substituted dihydroisoquinolinone compounds
  申请人：Pfizer Inc.

  公开号：US10570121B2

  公开（公告）日：2020-02-25

  This invention relates to compounds of general formula (I) in which R1, R2, R3, R4, L, X and Z are as defined herein, and the pharmaceutically acceptable salts thereof, to pharmaceutical compositions comprising such compounds and salts, and to methods of using such compounds, salts and compositions for the treatment of abnormal cell growth, including cancer.

  本发明涉及通式 (I) 的化合物 其中 R1、R2、R3、R4、L、X 和 Z 如本文所定义，及其药学上可接受的盐、包含此类化合物和盐的药物组合物，以及使用此类化合物、盐和组合物治疗异常细胞生长（包括癌症）的方法。
• US9481666B2
  申请人：——

  公开号：US9481666B2

  公开（公告）日：2016-11-01
• [EN] SUBSTITUTED DIHYDROISOQUINOLINONE COMPOUNDS<br/>[FR] COMPOSÉS DIHYDROISOQUINOLINONE SUBSTITUÉS
  申请人：PFIZER

  公开号：WO2015193765A1

  公开（公告）日：2015-12-23

  This invention relates to compounds of general formula (I) in which R1, R2, R3, R4, L, X and Z are as defined herein, and the pharmaceutically acceptable salts thereof, to pharmaceutical compositions comprising such compounds and salts, and to methods of using such compounds, salts and compositions for the treatment of abnormal cell growth, including cancer.
• SUBSTITUTED DIHYDROISOQUINOLINONE COMPOUNDS
  申请人：PFIZER INC.

  公开号：US20150361067A1

  公开（公告）日：2015-12-17

  This invention relates to compounds of general formula (I) in which R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , L, X and Z are as defined herein, and the pharmaceutically acceptable salts thereof, to pharmaceutical compositions comprising such compounds and salts, and to methods of using such compounds, salts and compositions for the treatment of abnormal cell growth, including cancer.

  该发明涉及一般式(I)的化合物，其中R1、R2、R3、R4、L、X和Z如本文所定义，以及其药用盐，含有这些化合物和盐的药物组合物，以及使用这些化合物、盐和组合物治疗异常细胞生长，包括癌症的方法。