(9H-fluoren-9-yl)methyl ((S)-1-(((R)-2-(allylamino)-2-oxo-1-phenylethyl)amino)-1-oxobutan-2-yl)carbamate

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 英文名称: (9H-fluoren-9-yl)methyl ((S)-1-(((R)-2-(allylamino)-2-oxo-1-phenylethyl)amino)-1-oxobutan-2-yl)carbamate
• 英文别名: 9H-fluoren-9-ylmethyl N-[(2S)-1-oxo-1-[[(1R)-2-oxo-1-phenyl-2-(prop-2-enylamino)ethyl]amino]butan-2-yl]carbamate
• 化学式: C₃₀H₃₁N₃O₄
• 分子量: 497.594
• InChiKey: BCIXVKLZFKDRFL-RRPNLBNLSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  5
• 重原子数：
  37
• 可旋转键数：
  11
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.23
• 拓扑面积：
  96.5
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  4

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (9H-fluoren-9-yl)methyl ((S)-1-(((R)-2-(allylamino)-2-oxo-1-phenylethyl)amino)-1-oxobutan-2-yl)carbamate 在 N-羟基-7-氮杂苯并三氮唑 、 盐酸-N-乙基-Nˊ-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺 、 二乙胺 、 N,N-二异丙基乙胺 作用下， 以 二氯甲烷 、 乙腈 为溶剂， 反应 20.0h， 生成 (R)-N-((6S,9S,12R)-9-ethyl-1-imino-7,10,13-trioxo-1-(2,2,4,6,7-pentamethyl-2,3-dihydrobenzofuran-5-sulfonamido)-12-phenyl-2,8,11,14-tetraazaheptadec-16-en-6-yl)-2-isobutyramido-2-methylpent-4-enamide
  参考文献：
  名称：

  发现了针对WD重复结构域5蛋白（WDR5）-混合谱系白血病（MLL）蛋白-蛋白相互作用的高强度，细胞可渗透的大环拟肽（MM-589）

  摘要：

  我们在此报告了与WD重复域5（WDR5）结合并阻断WDR5混合谱系白血病（MLL）蛋白质与蛋白质相互作用的大环拟肽的设计，合成和评估。化合物18（MM-589）以0.90 nM（K i值<1 nM）的IC 50值与WDR5结合，并以12.7 nM的IC 50值抑制MLL H3K4甲基转移酶（HMT）活性。在具有MLL易位的人类白血病细胞系中，化合物18有效地和选择性地抑制细胞生长，并且比以前报道的化合物MM-401强40倍以上。16和18的共晶结构与WDR5结合的复合物为其与WDR5的高亲和力结合提供了结构基础。此外，我们已经开发和优化了一种新的基于AlphaLISA的MLL HMT功能测定法，以促进对这些设计化合物的功能评估。化合物18是迄今为止报道的最有效的WDR5-MLL相互作用抑制剂，对18的进一步优化可能产生一种用于急性白血病的新疗法。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.6b01796
• 作为产物：
  描述：

  N-芴甲氧羰基-D-苯基甘氨酸 在 N-羟基-7-氮杂苯并三氮唑 、 盐酸-N-乙基-Nˊ-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺 、 二乙胺 、 N,N-二异丙基乙胺 作用下， 以 二氯甲烷 、 乙腈 为溶剂， 反应 11.0h， 生成 (9H-fluoren-9-yl)methyl ((S)-1-(((R)-2-(allylamino)-2-oxo-1-phenylethyl)amino)-1-oxobutan-2-yl)carbamate
  参考文献：
  名称：

  发现了针对WD重复结构域5蛋白（WDR5）-混合谱系白血病（MLL）蛋白-蛋白相互作用的高强度，细胞可渗透的大环拟肽（MM-589）

  摘要：

  我们在此报告了与WD重复域5（WDR5）结合并阻断WDR5混合谱系白血病（MLL）蛋白质与蛋白质相互作用的大环拟肽的设计，合成和评估。化合物18（MM-589）以0.90 nM（K i值<1 nM）的IC 50值与WDR5结合，并以12.7 nM的IC 50值抑制MLL H3K4甲基转移酶（HMT）活性。在具有MLL易位的人类白血病细胞系中，化合物18有效地和选择性地抑制细胞生长，并且比以前报道的化合物MM-401强40倍以上。16和18的共晶结构与WDR5结合的复合物为其与WDR5的高亲和力结合提供了结构基础。此外，我们已经开发和优化了一种新的基于AlphaLISA的MLL HMT功能测定法，以促进对这些设计化合物的功能评估。化合物18是迄今为止报道的最有效的WDR5-MLL相互作用抑制剂，对18的进一步优化可能产生一种用于急性白血病的新疗法。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.6b01796

文献信息

• [EN] PEPTIDOMIMETIC INHIBITORS OF THE WDR5-MLL INTERACTION<br/>[FR] INHIBITEURS PEPTIDOMIMÉTIQUES DE L'INTERACTION WDR5-MLL
  申请人：UNIV MICHIGAN REGENTS

  公开号：WO2018213228A1

  公开（公告）日：2018-11-22

  The present disclosure provides compounds represented by Formula I: and the pharmaceutically acceptable salts and solvates thereof, wherein R1, R2, R3a, R3b, R4a, R4b, R5a, and R5b are as defined as set forth in the specification. The present disclosure also provides compounds of Formula I for use to treat a condition, disease, or disorder responsive to inhibition of the WDR5 interaction with its binding partners including, but not limited to, the WDR5-MLL protein-protein interaction.

  本公开提供由化学式I表示的化合物及其药学上可接受的盐和溶剂化合物，其中R1、R2、R3a、R3b、R4a、R4b、R5a和R5b的定义如规范中所述。本公开还提供化学式I的化合物，用于治疗对WDR5与其结合伙伴的相互作用抑制具有响应的情况、疾病或障碍，包括但不限于WDR5-MLL蛋白质相互作用。
• CYCLIZED PEPTIDOMIMETIC SMALL MOLECULE INHIBITORS OF THE WDR5 AND MLL1 INTERACTION
  申请人：The Regents of the University of Michigan

  公开号：US20130150309A1

  公开（公告）日：2013-06-13

  Cyclic peptidomimetics that inhibit the interaction between MLL1 and WDR5 are disclosed. Methods of inhibiting MLL1 activity and methods of treating cancers also are disclosed.
• US8980838B2
  申请人：——

  公开号：US8980838B2

  公开（公告）日：2015-03-17
• [EN] CYCLIZED PEPTIDOMIMETIC SMALL MOLECULE INHIBITORS OF THE WDR5 AND MLL1 INTERACTION<br/>[FR] PETITES MOLÉCULES PEPTIDO-MIMÉTIQUES CYCLISÉES INHIBITRICES DE L'INTERACTION ENTRE WDR5 ET MLL1.
  申请人：UNIV MICHIGAN

  公开号：WO2013082017A1

  公开（公告）日：2013-06-06

  Cyclic peptidomimetics that inhibit the interaction between MLL1 and WDR5 are disclosed. Methods of inhibiting MLL1 activity and methods of treating cancers also are disclosed.
• Discovery of a Highly Potent, Cell-Permeable Macrocyclic Peptidomimetic (MM-589) Targeting the WD Repeat Domain 5 Protein (WDR5)–Mixed Lineage Leukemia (MLL) Protein–Protein Interaction
  作者：Hacer Karatas、Yangbing Li、Liu Liu、Jiao Ji、Shirley Lee、Yong Chen、Jiuling Yang、Liyue Huang、Denzil Bernard、Jing Xu、Elizabeth C. Townsend、Fang Cao、Xu Ran、Xiaoqin Li、Bo Wen、Duxin Sun、Jeanne A Stuckey、Ming Lei、Yali Dou、Shaomeng Wang

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.6b01796

  日期：2017.6.22

  macrocyclic peptidomimetics that bind to WD repeat domain 5 (WDR5) and block the WDR5–mixed lineage leukemia (MLL) protein–protein interaction. Compound 18 (MM-589) binds to WDR5 with an IC50 value of 0.90 nM (Ki value <1 nM) and inhibits the MLL H3K4 methyltransferase (HMT) activity with an IC50 value of 12.7 nM. Compound 18 potently and selectively inhibits cell growth in human leukemia cell lines

  我们在此报告了与WD重复域5（WDR5）结合并阻断WDR5混合谱系白血病（MLL）蛋白质与蛋白质相互作用的大环拟肽的设计，合成和评估。化合物18（MM-589）以0.90 nM（K i值<1 nM）的IC 50值与WDR5结合，并以12.7 nM的IC 50值抑制MLL H3K4甲基转移酶（HMT）活性。在具有MLL易位的人类白血病细胞系中，化合物18有效地和选择性地抑制细胞生长，并且比以前报道的化合物MM-401强40倍以上。16和18的共晶结构与WDR5结合的复合物为其与WDR5的高亲和力结合提供了结构基础。此外，我们已经开发和优化了一种新的基于AlphaLISA的MLL HMT功能测定法，以促进对这些设计化合物的功能评估。化合物18是迄今为止报道的最有效的WDR5-MLL相互作用抑制剂，对18的进一步优化可能产生一种用于急性白血病的新疗法。