3-(2-chloro-N-(3-chloro-4-morpholinobenzyl)acetamido)-N-(2-chloropyridin-3-yl)-5-(trifluoromethyl)benzamide

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 英文名称: 3-(2-chloro-N-(3-chloro-4-morpholinobenzyl)acetamido)-N-(2-chloropyridin-3-yl)-5-(trifluoromethyl)benzamide
• 英文别名: 3-[(2-chloroacetyl)-[(3-chloro-4-morpholin-4-ylphenyl)methyl]amino]-N-(2-chloropyridin-3-yl)-5-(trifluoromethyl)benzamide
• 化学式: C₂₆H₂₂Cl₃F₃N₄O₃
• 分子量: 601.84
• InChiKey: BEHZVANIGMXTNR-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  5.4
• 重原子数：
  39
• 可旋转键数：
  7
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.27
• 拓扑面积：
  74.8
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  8

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  3-硝基-5-(三氟甲基)苯甲酸 在 氯化亚砜 、 三乙酰氧基硼氢化钠 、 溶剂黄146 、 tin(ll) chloride 作用下， 以 吡啶 、 乙醇 、 1,2-二氯乙烷 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 21.0h， 生成 3-(2-chloro-N-(3-chloro-4-morpholinobenzyl)acetamido)-N-(2-chloropyridin-3-yl)-5-(trifluoromethyl)benzamide
  参考文献：
  名称：

  烟酰胺N-甲基转移酶（NNMT）的共价抑制剂为原位靶点参与挑战提供了证据

  摘要：

  烟酰胺N-甲基转移酶（NNMT）使用S催化烟酰胺的N-甲基化-腺苷-L-蛋氨酸（SAM）作为甲基供体，并且通过这样做，可以调节细胞甲基化的潜力，从而影响各种表观遗传过程。NNMT与多种疾病有关，包括癌症和代谢性疾病。有力的，选择性的和具有细胞活性的抑制剂将构成有价值的探针，以研究NNMT的生物学功能和治疗潜力。我们先前报道了亲电性小分子通过与SAM结合袋中的活性位半胱氨酸残基反应而抑制NNMT的发现。在这里，我们使用了基于活性的蛋白质谱（ABPP）指导的药物化学，以优化NNMT抑制剂的效价和选择性，最终发现了多个亚微米IC 50值的α-氯乙酰胺（αCA）化合物。体外和细胞裂解物中优异的蛋白质组选择性。但是，这些化合物对细胞中NNMT的抑制作用要弱得多，αCAs脱靶点没有共享这一特征。我们的结果显示了开发有效的和选择性的NNMT共价抑制剂的潜力，但也突出了在细胞系统中靶向这种酶可能面临的挑战。

  DOI：

  10.1016/j.bmcl.2018.04.017

文献信息

• Covalent inhibitors of nicotinamide N-methyltransferase (NNMT) provide evidence for target engagement challenges in situ
  作者：Hsin-Yu Lee、Radu M. Suciu、Benjamin D. Horning、Ekaterina V. Vinogradova、Olesya A. Ulanovskaya、Benjamin F. Cravatt

  DOI：10.1016/j.bmcl.2018.04.017

  日期：2018.9

  Nicotinamide N-methyltransferase (NNMT) catalyzes the N-methylation of nicotinamide using S-adenosyl-L-methionine (SAM) as a methyl donor and, through doing so, can modulate cellular methylation potential to impact diverse epigenetic processes. NNMT has been implicated in a range of diseases, including cancer and metabolic disorders. Potent, selective, and cell-active inhibitors would constitute valuable

  烟酰胺N-甲基转移酶（NNMT）使用S催化烟酰胺的N-甲基化-腺苷-L-蛋氨酸（SAM）作为甲基供体，并且通过这样做，可以调节细胞甲基化的潜力，从而影响各种表观遗传过程。NNMT与多种疾病有关，包括癌症和代谢性疾病。有力的，选择性的和具有细胞活性的抑制剂将构成有价值的探针，以研究NNMT的生物学功能和治疗潜力。我们先前报道了亲电性小分子通过与SAM结合袋中的活性位半胱氨酸残基反应而抑制NNMT的发现。在这里，我们使用了基于活性的蛋白质谱（ABPP）指导的药物化学，以优化NNMT抑制剂的效价和选择性，最终发现了多个亚微米IC 50值的α-氯乙酰胺（αCA）化合物。体外和细胞裂解物中优异的蛋白质组选择性。但是，这些化合物对细胞中NNMT的抑制作用要弱得多，αCAs脱靶点没有共享这一特征。我们的结果显示了开发有效的和选择性的NNMT共价抑制剂的潜力，但也突出了在细胞系统中靶向这种酶可能面临的挑战。