2'-chloro-4'-[(2S,3S)-3-hydroxy-2-(2-methylpropyl)-5-oxopyrrolidin-1-yl]benzonitrile

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吡咯烷类
• 英文名称: 2'-chloro-4'-[(2S,3S)-3-hydroxy-2-(2-methylpropyl)-5-oxopyrrolidin-1-yl]benzonitrile
• 英文别名: 2-chloro-4-[(2S,3S)-3-hydroxy-2-(2-methylpropyl)-5-oxopyrrolidin-1-yl]benzonitrile
• 化学式: C₁₅H₁₇ClN₂O₂
• 分子量: 292.765
• InChiKey: BFWFSCPKWGRSPO-KBPBESRZSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.5
• 重原子数：
  20
• 可旋转键数：
  3
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.47
• 拓扑面积：
  64.3
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  3

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  2-氯-4-氟苯腈 在 4-二甲氨基吡啶 、 sodium tetrahydroborate 、 caesium carbonate 、 溶剂黄146 作用下， 以 四氢呋喃 、 乙腈 为溶剂， 反应 26.0h， 生成 2'-chloro-4'-[(2S,3S)-3-hydroxy-2-(2-methylpropyl)-5-oxopyrrolidin-1-yl]benzonitrile
  参考文献：
  名称：

  新型选择性雄激素受体调节剂（SARMs）的合成和生物学评估第三部分：发现4-（5-氧吡咯烷-1-基）苄腈衍生物2f作为临床候选药物。

  摘要：

  我们以前曾报道过4-（吡咯烷-1-基）苄腈衍生物1b是一种选择性雄激素受体调节剂（SARM），对诸如肌肉和中枢神经系统（CNS）的器官表现出合成代谢作用，但对前列腺却具有中性作用。从进一步的修改，我们发现4-（5-氧吡咯烷-1-基）苄腈衍生物2a表现出强大的AR结合亲和力与改善的代谢稳定性。基于这些结果，我们试图通过修饰5-氧吡咯烷环的取代基来增强AR激动活性。结果，我们发现4-[（2S，3S）-2-乙基-3-羟基-5-氧杂吡咯烷-1-基] -2-（三氟甲基）苄腈（2f）在Hershberger分析中具有理想的SARM谱，性行为诱导测定。此外，2f在大鼠，狗，猴中显示出良好的药代动力学特征，极好的核选择性和可接受的毒理学特征。我们还通过获得与AR的共晶结构确定了其结合模式。

  DOI：

  10.1016/j.bmc.2017.04.018

文献信息

• Synthesis and biological evaluation of novel selective androgen receptor modulators (SARMs) Part III: Discovery of 4-(5-oxopyrrolidine-1-yl)benzonitrile derivative 2f as a clinical candidate
  作者：Katsuji Aikawa、Moriteru Asano、Koji Ono、Noriyuki Habuka、Jason Yano、Keith Wilson、Hisashi Fujita、Hitoshi Kandori、Takahito Hara、Megumi Morimoto、Takashi Santou、Masuo Yamaoka、Masaharu Nakayama、Atsushi Hasuoka

  DOI：10.1016/j.bmc.2017.04.018

  日期：2017.7

  previously reported that 4-(pyrrolidin-1-yl)benzonitrile derivative 1b was a selective androgen receptor modulator (SARM) that exhibited anabolic effects on organs such as muscles and the central nervous system (CNS), but neutral effects on the prostate. From further modification, we identified that 4-(5-oxopyrrolidine-1-yl)benzonitrile derivative 2a showed strong AR binding affinity with improved metabolic

  我们以前曾报道过4-（吡咯烷-1-基）苄腈衍生物1b是一种选择性雄激素受体调节剂（SARM），对诸如肌肉和中枢神经系统（CNS）的器官表现出合成代谢作用，但对前列腺却具有中性作用。从进一步的修改，我们发现4-（5-氧吡咯烷-1-基）苄腈衍生物2a表现出强大的AR结合亲和力与改善的代谢稳定性。基于这些结果，我们试图通过修饰5-氧吡咯烷环的取代基来增强AR激动活性。结果，我们发现4-[（2S，3S）-2-乙基-3-羟基-5-氧杂吡咯烷-1-基] -2-（三氟甲基）苄腈（2f）在Hershberger分析中具有理想的SARM谱，性行为诱导测定。此外，2f在大鼠，狗，猴中显示出良好的药代动力学特征，极好的核选择性和可接受的毒理学特征。我们还通过获得与AR的共晶结构确定了其结合模式。