4-((7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)-N-(4-((4-(1-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-4-yl)oxy)-2,18-dioxo-7,10,13-trioxa-3,17-diazahenicosan-21-oyl)piperazin-1-yl)methyl)phenyl)-1H-pyrazole-3-carboxamide

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 英文名称: 4-((7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)-N-(4-((4-(1-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-4-yl)oxy)-2,18-dioxo-7,10,13-trioxa-3,17-diazahenicosan-21-oyl)piperazin-1-yl)methyl)phenyl)-1H-pyrazole-3-carboxamide
• 英文别名: N-[4-[[4-[4-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindol-4-yl]oxyacetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-4-oxobutanoyl]piperazin-1-yl]methyl]phenyl]-4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-ylamino)-1H-pyrazole-5-carboxamide
• 化学式: C₅₀H₅₉N₁₃O₁₂
• 分子量: 1034.1
• InChiKey: BJAGLKVNYNKNRP-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.64
• 重原子数：
  75.0
• 可旋转键数：
  27.0
• 环数：
  8.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.42
• 拓扑面积：
  313.6
• 氢给体数：
  7.0
• 氢受体数：
  17.0

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-4-羟基-异吲哚-1,3-二酮 在 potassium hydrogencarbonate 、 N,N-二异丙基乙胺 、 三氟乙酸 、 N-[(dimethylamino)-3-oxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridin-1-yl-methylene]-N-methylmethanaminium hexafluorophosphate 、 potassium iodide 作用下， 以 二氯甲烷 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 40.0h， 生成 4-((7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)-N-(4-((4-(1-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-4-yl)oxy)-2,18-dioxo-7,10,13-trioxa-3,17-diazahenicosan-21-oyl)piperazin-1-yl)methyl)phenyl)-1H-pyrazole-3-carboxamide
  参考文献：
  名称：

  CDK同工型的选择性单或双PROTAC降解探针的开发。

  摘要：

  细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）家族成员是发现疾病环境中有效抑制剂的有前途的分子靶标，它们的功能有所不同。CDK2，CDK4和CDK6直接调节细胞周期，而CDK9主要调节转录调节。在发现这些CDK的抑制剂时，与脱靶作用于其他CDK同源物相关的毒性通常被视为临床问题，并阻碍了其进一步的治疗发展。为了提高功效并降低毒性，在这里，我们使用靶向蛋白水解的嵌合体（PROTAC）方法，设计并进一步优化了针对多个CDK的小分子降解体。我们表明，异双功能化合物A9选择性降解CDK2。我们还鉴定了一种双降解剂F3，可有效诱导CDK2（DC50：62 nM）和CDK9（DC50：33 nM）。在人前列腺癌PC-3细胞中，化合物F3通过有效阻断S和G2 / M期的细胞周期来有效抑制细胞增殖。我们的初步数据表明，面向PROTAC的CDK2 / 9降解可能是一种有效的治疗方法。

  DOI：

  10.1016/j.ejmech.2019.111952

文献信息

• Development of selective mono or dual PROTAC degrader probe of CDK isoforms
  作者：Fei Zhou、Luyu Chen、Chaoguo Cao、Jiang Yu、Xiaojiao Luo、Peiting Zhou、Lifeng Zhao、Wu Du、Jijun Cheng、Yongmei Xie、Yuanwei Chen

  DOI：10.1016/j.ejmech.2019.111952

  日期：2020.2

  Cyclin-dependent kinase (CDK) family members are promising molecular targets in discovering potent inhibitors in disease settings, they function differentially. CDK2, CDK4 and CDK6, directly regulate the cell cycle, while CDK9 primarily modulates the transcription regulation. In discovering inhibitors of these CDKs, toxicity associated with off-target effect on other CDK homologs often posts as a clinical

  细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）家族成员是发现疾病环境中有效抑制剂的有前途的分子靶标，它们的功能有所不同。CDK2，CDK4和CDK6直接调节细胞周期，而CDK9主要调节转录调节。在发现这些CDK的抑制剂时，与脱靶作用于其他CDK同源物相关的毒性通常被视为临床问题，并阻碍了其进一步的治疗发展。为了提高功效并降低毒性，在这里，我们使用靶向蛋白水解的嵌合体（PROTAC）方法，设计并进一步优化了针对多个CDK的小分子降解体。我们表明，异双功能化合物A9选择性降解CDK2。我们还鉴定了一种双降解剂F3，可有效诱导CDK2（DC50：62 nM）和CDK9（DC50：33 nM）。在人前列腺癌PC-3细胞中，化合物F3通过有效阻断S和G2 / M期的细胞周期来有效抑制细胞增殖。我们的初步数据表明，面向PROTAC的CDK2 / 9降解可能是一种有效的治疗方法。