O-(2-(1,3-dioxolan-2-yl)ethyl)hydroxylamine

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二氧戊环
• 英文名称: O-(2-(1,3-dioxolan-2-yl)ethyl)hydroxylamine
• 英文别名: O-[2-(1,3-dioxolan-2-yl)ethyl]hydroxylamine
• 化学式: C₅H₁₁NO₃
• 分子量: 133.147
• InChiKey: QLFRZUSVNYGLMF-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  -0.7
• 重原子数：
  9
• 可旋转键数：
  3
• 环数：
  1.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  1.0
• 拓扑面积：
  53.7
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  4

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  2-(2-氟-4-碘苯胺)-3,4-二氟苯甲酸 、 O-(2-(1,3-dioxolan-2-yl)ethyl)hydroxylamine 在 N-甲基吗啉 、 N-羟基-7-氮杂苯并三氮唑 、 盐酸-N-乙基-Nˊ-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺 作用下， 以 二甲基亚砜 为溶剂， 以75%的产率得到N-(2-(1,3-dioxolan-2-yl)ethoxy)-3,4-difluoro-2-((2-fluoro-4-iodophenyl)amino)benzamide
  参考文献：
  名称：

  有效且选择性的丝裂原激活蛋白激酶激酶 1/2 (MEK1/2) 异双功能小分子降解剂

  摘要：

  此前，我们报道了一种一流的 von Hippel–Lindau (VHL) 招募丝裂原激活蛋白激酶激酶 1 和 2 (MEK1/2) 降解剂 MS432。迄今为止，仅发表了两篇 MEK1/2 降解剂论文，并且报道的构效关系 (SAR) 非常有限。在这里，我们描述了我们广泛的 SAR 研究，探索了 von Hippel-Lindau (VHL) 和 cereblon (CRBN) E3 连接酶配体和各种接头，从而产生了两种新型、改进的 VHL 招募 MEK1/2 降解剂， 24 (MS928)和27 (MS934)，以及第一个CRBN招募MEK1/2降解器50 (MS910)。这些化合物通过劫持泛素蛋白酶体系统，有效地、选择性地降解 MEK1/2，抑制下游信号传导，并抑制癌细胞增殖。此外，同时抑制BRAF或PI3K显着增强了降解剂27的抗肿瘤活性，表明MEK1/2降解与BRAF或PI3K抑制

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.0c01609
• 作为产物：
  描述：

  2-(2-溴乙基)-1,3-二恶烷 在 甲醇 、 hydrazine hydrate 、 1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯 作用下， 以 二氯甲烷 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 6.0h， 生成 O-(2-(1,3-dioxolan-2-yl)ethyl)hydroxylamine
  参考文献：
  名称：

  有效且选择性的丝裂原激活蛋白激酶激酶 1/2 (MEK1/2) 异双功能小分子降解剂

  摘要：

  此前，我们报道了一种一流的 von Hippel–Lindau (VHL) 招募丝裂原激活蛋白激酶激酶 1 和 2 (MEK1/2) 降解剂 MS432。迄今为止，仅发表了两篇 MEK1/2 降解剂论文，并且报道的构效关系 (SAR) 非常有限。在这里，我们描述了我们广泛的 SAR 研究，探索了 von Hippel-Lindau (VHL) 和 cereblon (CRBN) E3 连接酶配体和各种接头，从而产生了两种新型、改进的 VHL 招募 MEK1/2 降解剂， 24 (MS928)和27 (MS934)，以及第一个CRBN招募MEK1/2降解器50 (MS910)。这些化合物通过劫持泛素蛋白酶体系统，有效地、选择性地降解 MEK1/2，抑制下游信号传导，并抑制癌细胞增殖。此外，同时抑制BRAF或PI3K显着增强了降解剂27的抗肿瘤活性，表明MEK1/2降解与BRAF或PI3K抑制

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.0c01609

文献信息

• [EN] MODIFIED PROTEINS AND PROTEIN DEGRADERS<br/>[FR] PROTÉINES MODIFIÉES ET AGENTS DE DÉGRADATION DE PROTÉINES
  申请人：CULLGEN SHANGHAI INC

  公开号：WO2021239117A1

  公开（公告）日：2021-12-02

  Provided herein are compounds, pharmaceutical compositions, and methods for binding or degrading target proteins. Further provided herein are compounds having a DNA damage-binding protein 1 (DDB1) binding moiety. Some such embodiments include a linker. Some such embodiments include a target protein binding moiety. Further provided herein are ligand-DDB1 complexes. Further provided herein are in vivo modified DDB1 proteins.

  本文提供了结合或降解靶蛋白的化合物、药物组合物和方法。本文还提供了具有DNA损伤结合蛋白1（DDB1）结合基团的化合物。其中一些实施例包括连接物。其中一些实施例包括靶蛋白结合基团。本文还提供了配体-DDB1复合物。本文还提供了体内修饰的DDB1蛋白。
• MITOGEN-ACTIVATED PROTEIN KINASE KINASE (MEK) DEGRADATION COMPOUNDS AND METHODS OF USE
  申请人：Icahn School of Medicine at Mount Sinai

  公开号：US20210395244A1

  公开（公告）日：2021-12-23

  This disclosure relates to heterobifunctional compounds (e.g., bi-functional small molecule compounds), compositions comprising one or more of the heterobifunctional compounds, and to methods of use the heterobifunctional compounds for the treatment of certain disease in a subject in need thereof. The disclosure also relates to methods for identifying such heterobifunctional compounds.

  该披露涉及异双功能化合物（例如，双功能小分子化合物），包含一种或多种异双功能化合物的组合物，以及使用这些异双功能化合物治疗患有某种疾病的受试者的方法。该披露还涉及用于识别此类异双功能化合物的方法。
• Discovery of a First-in-Class Mitogen-Activated Protein Kinase Kinase 1/2 Degrader
  作者：Jieli Wei、Jianping Hu、Li Wang、Ling Xie、Margaret S. Jin、Xian Chen、Jing Liu、Jian Jin

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.9b01528

  日期：2019.12.12

  MEK1 and MEK2 (also known as MAP2K1 and MAP2K2) are the "gatekeepers" of the ERK signaling output with redundant roles in controlling ERK activity. Numerous inhibitors targeting MEK1/2 have been developed including three FDA-approved drugs. However, acquired resistance to MEK1/2 inhibitors has been observed in patients, and new therapeutic strategies are needed to overcome the resistance. Here, we report a first-in-class degrader of MEK1/2, MS432 (23), which potently and selectively degraded MEK1 and MEK2 in a VHL E3 ligase- and proteasome-dependent manner and suppressed ERK phosphorylation in cells. It inhibited colorectal cancer and melanoma cell proliferation much more effectively than its negative control MS432N (24), and its effect was phenocopied by MEK1/2 knockdown. Compound 23 was highly selective for MEK1/2 in global proteomic profiling studies. It was also bioavailable in mice and can be used for in vivo efficacy studies. We provide two well-characterized chemical tools to the biomedical community.