2-{1-[(4-chlorophenyl)carbonyl]-5-methoxy-2-methylindol-3-yl}-N-(phenylmethoxy)acetamide

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吲哚及其衍生物
• 英文名称: 2-{1-[(4-chlorophenyl)carbonyl]-5-methoxy-2-methylindol-3-yl}-N-(phenylmethoxy)acetamide
• 英文别名: 2-[1-(4-chlorobenzoyl)-5-methoxy-2-methylindol-3-yl]-N-phenylmethoxyacetamide
• 化学式: C₂₆H₂₃ClN₂O₄
• 分子量: 462.933
• InChiKey: LGGMFKZOGJHXOR-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  5.6
• 重原子数：
  33
• 可旋转键数：
  7
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.15
• 拓扑面积：
  69.6
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  4

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  O-苄基羟胺 、 吲哚美辛 在 双(2-氧代-3-恶唑烷基)次磷酰氯 、 三乙胺 作用下， 以 二氯甲烷 为溶剂， 反应 0.17h， 以37%的产率得到2-{1-[(4-chlorophenyl)carbonyl]-5-methoxy-2-methylindol-3-yl}-N-(phenylmethoxy)acetamide
  参考文献：
  名称：

  非甾体抗炎药消炎痛的酯和酰胺衍生物，作为选择性的环氧合酶2抑制剂。

  摘要：

  我们实验室的最新研究表明，底物类似物抑制剂（例如5,8,11,14-二十碳四丁酸）和非甾体抗炎药（NSAIDs）（例如吲哚美辛和甲氯芬那酸）中羧酸根部分的衍生会导致有效和选择性的环氧合酶-2（COX-2）抑制剂的产生（Kalgutkar等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 2000，97，925-930）。本文总结了有关结构活性研究的细节，这些研究涉及将芳基丙烯酸NSAID消炎痛转化为COX-2选择性抑制剂。许多结构多样的吲哚美辛酯和酰胺都抑制纯化的人COX-2，其ICo5值在低纳摩尔范围内，但在高达66 microM的浓度下却不抑制绵羊的COX-1活性。吲哚美辛的伯和仲酰胺类似物作为COX-2抑制剂的作用要强于相应的叔酰胺。消炎痛酯或酰胺中的4-氯苯甲酰基被4-溴苄基官能团或氢取代，得到惰性化合物。同样，用氢交换酯和酰胺系列中的吲哚环上的2-甲基也产生了惰性化合物。抑制动力

  DOI：

  10.1021/jm000004e

文献信息

• Ester and Amide Derivatives of the Nonsteroidal Antiinflammatory Drug, Indomethacin, as Selective Cyclooxygenase-2 Inhibitors
  作者：Amit S. Kalgutkar、Alan B. Marnett、Brenda C. Crews、Rory P. Remmel、Lawrence J. Marnett

  DOI：10.1021/jm000004e

  日期：2000.7.1

  exchanging the 2-methyl group on the indole ring in the ester and amide series with a hydrogen also generated inactive compounds. Inhibition kinetics revealed that indomethacin amides behave as slow, tight-binding inhibitors of COX-2 and that selectivity is a function of the time-dependent step. Conversion of indomethacin into ester and amide derivatives provides a facile strategy for generating highly selective

  我们实验室的最新研究表明，底物类似物抑制剂（例如5,8,11,14-二十碳四丁酸）和非甾体抗炎药（NSAIDs）（例如吲哚美辛和甲氯芬那酸）中羧酸根部分的衍生会导致有效和选择性的环氧合酶-2（COX-2）抑制剂的产生（Kalgutkar等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 2000，97，925-930）。本文总结了有关结构活性研究的细节，这些研究涉及将芳基丙烯酸NSAID消炎痛转化为COX-2选择性抑制剂。许多结构多样的吲哚美辛酯和酰胺都抑制纯化的人COX-2，其ICo5值在低纳摩尔范围内，但在高达66 microM的浓度下却不抑制绵羊的COX-1活性。吲哚美辛的伯和仲酰胺类似物作为COX-2抑制剂的作用要强于相应的叔酰胺。消炎痛酯或酰胺中的4-氯苯甲酰基被4-溴苄基官能团或氢取代，得到惰性化合物。同样，用氢交换酯和酰胺系列中的吲哚环上的2-甲基也产生了惰性化合物。抑制动力
• WO2006/99416
  申请人：——

  公开号：——

  公开（公告）日：——
• [EN] 2-METHYL INDOLE CYCLOOXYGENASE-2 SELECTIVE INHIBITORS, COMPOSITIONS AND METHODS OF USE<br/>[FR] INHIBITEURS SELECTIFS DE LA 2-METHYLE-INDOLE CYCLOOXYGENASE-2, COMPOSITIONS ET PROCEDES D'UTILISATION
  申请人：NITROMED INC

  公开号：WO2006099416A1

  公开（公告）日：2006-09-21

  [EN] The invention describes compositions and kits comprising 2-methyl indole cyclooxygenase 2 (COX-2) selective inhibitors or pharmaceutically acceptable salts thereof, and, optionally, at least one nitric oxide enhancing compound and/or at least one therapeutic agent. The 2-methyl indole cyclooxygenase 2 selective inhibitors can be optionally substituted with at least one nitric oxide enhancing group. The invention also provides methods for (a) treating inflammation, pain and fever; (b) treating gastrointestinal disorders and/or improving the gastrointestinal properties of COX-2 selective inhibitors; (c) facilitating wound healing; (d) treating renal and/or respiratory toxicities; (e) treating disorders resulting from elevated levels of cyclooxygenase-2; (f) improving the cardiovascular profile of COX-2 selective inhibitors; (g) treating diseases resulting from oxidative stress; (h) treating endothelial dysfunctions; (j) treating diseases caused by endothelial dysfunctions; (k) treating inflammatory disease states and/or disorders; (1) treating ophthalmic disorders; and (m) treating peripheral vascular diseases. The nitric oxide enhancing groups are organic nitrates, organic nitrites, nitrosothiols, thionitrites, thionitrates, NONOates, heterocyclic nitric oxide donors and/or nitroxides. The heterocyclic nitric oxide donors are furoxans, sydnonimines, oxatriazole-5-ones and/or oxatriazole-5-imines.
  [FR] L'invention décrit des compositions et des kits comprenant des inhibiteurs 2-méthyle-indole sélectifs de la cyclooxygénase 2 (COX-2) ou des sels desdits inhibiteurs acceptables sur le plan pharmaceutique et, éventuellement au moins un composé renforçateur monoxyde d'azote et/ou au moins un agent thérapeutique. Les inhibiteurs 2-méthyle-indole sélectifs de la cyclooxygénase 2 peuvent éventuellement être substitués avec au moins un groupe renforçateur ***monoxyde d'azote. L'invention prévoit également des procédés destinés à (a) traiter l'inflammation, la douleur et la fièvre ; (b) traiter les troubles gastro-intestinaux et/ou améliorer les propriétés gastro-intestinales d'inhibiteurs sélectifs de COX-2 ; (c) faciliter la guérison des blessures ; (d) traiter les intoxications rénales et/ou respiratoires ; (e) traiter des troubles résultant de niveaux élevés de cyclooxygénase-2 ; (f) améliorer le profil cardiovasculaire des inhibiteurs sélectifs de COX-2 ; (g) traiter des maladies résultant de stress oxydatif ; (h) traiter les dysfontionnements endothéliaux ; (j) traiter des maladies dues aux dysfonctionnement endothéliaux ; (k) traiter des états et/ou des troubles dus à une maladie inflammatoire ; (l) traiter des troubles ophthalmiques ; et (m) traiter des maladies vasculaires périphériques. Les groupes renforçateurs monoxyde d'azote sont des nitrates organiques, des nitrites organiques, des nitrosothiols, des thionitrites, des thionitrates, des NONOates, des donneurs hétérocycliques d'acide nitrique et/ou des nitroxydes. Les donneurs de monoxyde d'azote hétérocycliques sont des furoxanes, des sydnonimines, des oxatriazole-5-ones et/ou des oxatriazole-5-imines.
• Structure-Based Design, Synthesis, and Biological Evaluation of Indomethacin Derivatives as Cyclooxygenase-2 Inhibiting Nitric Oxide Donors
  作者：Shiow-Jyi Wey、Michael E. Augustyniak、Edward D. Cochran、James L. Ellis、Xinqin Fang、David S. Garvey、David R. Janero、L. Gordon Letts、Allison M. Martino、Terry L. Melim、Madhavi G. Murty、Steward K. Richardson、Joseph D. Schroeder、William M. Selig、A. Mark Trocha、Roseanne S. Wexler、Delano V. Young、Irina S. Zemtseva、Brian M. Zifcak

  DOI：10.1021/jm0611861

  日期：2007.12.13

  Indomethacin, a nonselective cyclooxygenase (COX) inhibitor, was modified in three distinct regions in an attempt both to increase cyclooxygenase-2 (COX-2) selectivity and to enhance drug safety by covalent attachment of an organic nitrate moiety as a nitric oxide donor. A human whole-blood COX assay shows the modifications on the 3-acetic acid part of the indomethacin yielding an amide-nitrate derivative 32 and a sulfonamide-nitrate derivative 61 conferred COX-2 selectivity. Along with their respective des-nitrate analogs, for example, 31 and 62, the nitrates 32 and 61 were effective antiinflammatory agents in the rat air-pouch model. After oral dosing, though, only 32 increased nitrate and nitrite levels in rat plasma, indicating that its nitrate tether served as a nitric oxide donor in vivo. In a rat gastric injury model, examples 31 and 32 both show a 98% reduction in gastric lesion score compared to that of indomethacin. In addition, the nitrated derivative 32 inducing 85% fewer gastric lesions when coadministered with aspirin as compared to the combination of aspirin and valdecoxib.