N-pentyl (1-p-chlorobenzoyl-5-methoxy-2-methylindole)-3-acetate

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吲哚及其衍生物
• 英文名称: N-pentyl (1-p-chlorobenzoyl-5-methoxy-2-methylindole)-3-acetate
• 英文别名: [1-(4-Chloro-benzoyl)-5-methoxy-2-methyl-1H-indol-3-yl]-acetic acid pentyl ester；pentyl 2-[1-(4-chlorobenzoyl)-5-methoxy-2-methylindol-3-yl]acetate
• 化学式: C₂₄H₂₆ClNO₄
• 分子量: 427.928
• InChiKey: QTYWTQHCPSOERT-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  6.4
• 重原子数：
  30
• 可旋转键数：
  9
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.33
• 拓扑面积：
  57.5
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  4

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  N-pentyl (1-p-chlorobenzoyl-5-methoxy-2-methylindole)-3-acetate 在 三溴化硼 作用下， 以 二氯甲烷 为溶剂， 以90.2%的产率得到N-pentyl (1-p-chlorobenzoyl-5-hydroxy-2-methylindole)-3-acetate
  参考文献：
  名称：

  11C-Labeled Analogs of Indomethacin Esters and Amides for Brain Cyclooxygenase-2 Imaging: Radiosynthesis, in Vitro Evaluation and in Vivo Characteristics in Mice

  摘要：

  使用正电子发射断层扫描 (PET) 和合适的放射性示踪剂来研究活体中的 2 型环氧合酶 (COX-2) 具有巨大的潜力。在本研究中，我们制备并评估了五种源自吲哚美辛的 11C 标记的酯和酰胺类似物，作为脑 COX-2 酶体内可视化的潜在 PET 成像剂。通过用[11C]三氟甲磺酸甲酯处理相应的O-去甲基前体，制备了五种具有不同亲脂性和中等COX-2抑制活性的11C标记COX-2抑制剂，并通过HPLC纯化（放射化学收率55-71%，放射化学纯度>93%，比活度22—331 GBq/μmol）。在小鼠中，所有放射性示踪剂的大脑中的放射性都很低，脑与血液的比率非常低。注射后 1 分钟的脑摄取与所研究的 11C 放射性示踪剂的亲脂性（实验日志 P7.4）之间观察到明显的负相关关系。与对照组相比，用环孢菌素 A 预处理小鼠以阻断 P-糖蛋白，在注射 11C-放射性示踪剂后，小鼠大脑对放射性的吸收显着增加。 HPLC分析表明，每种放射性示踪剂都迅速代谢，并且在血浆和脑中都发现了一些比原始放射性示踪剂极性更强的代谢物。体内阻断研究清楚地揭示了示踪剂与大脑中 COX-2 酶没有特异性结合。示踪剂的进一步结构细化对于更好地增强大脑摄取和足够的代谢稳定性是必要的。

  DOI：

  10.1248/cpb.59.938
• 作为产物：
  描述：

  戊醇 、 吲哚美辛 在 4-二甲氨基吡啶 、 N,N'-二环己基碳二亚胺 作用下， 以 二氯甲烷 为溶剂， 反应 24.0h， 生成 N-pentyl (1-p-chlorobenzoyl-5-methoxy-2-methylindole)-3-acetate
  参考文献：
  名称：

  酯前药的位阻和电子密度对控制人羧酸酯酶代谢活化的影响

  摘要：

  羧酸酯酶（CES）在酯类药物和前药的水解代谢中起重要作用。在这项研究中，我们通过关注酯结构的空间位阻和电子密度来研究 hCE1 水解速率的变化。对于 26 种合成的吲哚美辛前药，在人肝微粒体 (HLM)、人小肠微粒体 (HIM)、hCE1 和 hCE2 存在下测量了水解率。合成的前药分为三种类型：由hCE1特异性代谢的烷基酯型，比hCE2更容易被hCE1代谢的苯酯型，以及易于被hCE1和hCE2代谢的碳酸酯型。在 hCE1 溶液中，1-甲基戊基（己-2-基）酯的水解速率比 4-甲基戊基酯的水解速率低 10 倍。对溴苯酯和对乙酰苯酯。通过改变烷氧基的位阻和电子密度，阐明了改变CES水解速率的因素。

  DOI：

  10.1016/j.dmpk.2021.100391

文献信息

• Ester and Amide Derivatives of the Nonsteroidal Antiinflammatory Drug, Indomethacin, as Selective Cyclooxygenase-2 Inhibitors
  作者：Amit S. Kalgutkar、Alan B. Marnett、Brenda C. Crews、Rory P. Remmel、Lawrence J. Marnett

  DOI：10.1021/jm000004e

  日期：2000.7.1

  exchanging the 2-methyl group on the indole ring in the ester and amide series with a hydrogen also generated inactive compounds. Inhibition kinetics revealed that indomethacin amides behave as slow, tight-binding inhibitors of COX-2 and that selectivity is a function of the time-dependent step. Conversion of indomethacin into ester and amide derivatives provides a facile strategy for generating highly selective

  我们实验室的最新研究表明，底物类似物抑制剂（例如5,8,11,14-二十碳四丁酸）和非甾体抗炎药（NSAIDs）（例如吲哚美辛和甲氯芬那酸）中羧酸根部分的衍生会导致有效和选择性的环氧合酶-2（COX-2）抑制剂的产生（Kalgutkar等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 2000，97，925-930）。本文总结了有关结构活性研究的细节，这些研究涉及将芳基丙烯酸NSAID消炎痛转化为COX-2选择性抑制剂。许多结构多样的吲哚美辛酯和酰胺都抑制纯化的人COX-2，其ICo5值在低纳摩尔范围内，但在高达66 microM的浓度下却不抑制绵羊的COX-1活性。吲哚美辛的伯和仲酰胺类似物作为COX-2抑制剂的作用要强于相应的叔酰胺。消炎痛酯或酰胺中的4-氯苯甲酰基被4-溴苄基官能团或氢取代，得到惰性化合物。同样，用氢交换酯和酰胺系列中的吲哚环上的2-甲基也产生了惰性化合物。抑制动力
• 11C-Labeled Analogs of Indomethacin Esters and Amides for Brain Cyclooxygenase-2 Imaging: Radiosynthesis, in Vitro Evaluation and in Vivo Characteristics in Mice
  作者：Yumi Yamamoto、Jun Toyohara、Kiichi Ishiwata、Kohei Sano、Fumihiko Yamamoto、Takahiro Mukai、Minoru Maeda

  DOI：10.1248/cpb.59.938

  日期：——

  There is great potential in the use of positron emission tomography (PET) and suitable radiotracers for the study of cyclooxygenase type 2 (COX-2) enzyme in living subjects. In the present study, we prepared and evaluated five 11C-labeled ester and amide analogs derived from indomethacin as potential PET imaging agents for the in vivo visualization of the brain COX-2 enzyme. Five 11C-labeled COX-2 inhibitors, with different lipophilicities and moderate COX-2 inhibitory activity, were prepared by treatment of the corresponding O-desmethyl precursors with [11C]methyl triflate and purified by HPLC (radiochemical yields of 55—71%, radiochemical purity of >93%, and the specific activities of 22—331 GBq/μmol). In mice, radioactivity in the brain for all radiotracers was low, with very low brain-to-blood ratios. A clear inverse relationship was observed between brain uptake at 1 min postinjection and the lipophilicity (experimental log P7.4) of the studied 11C-radiotracers. Pretreatment of mice with cyclosporine A to block P-glycoproteins caused a significant increase in brain uptake of radioactivity following injection of the 11C-radiotracer compared to control. HPLC analysis showed that each radiotracer was rapidly metabolized, and a few metabolites, which were more polar than the original radiotracers, were found in both plasma and brain. No specific binding of the tracers towards the COX-2 enzyme in the brain was clearly revealed by in vivo blocking study. Further structural refinement of the tracer agent is necessary for better enhancement of brain uptake and for sufficient metabolic stability.

  使用正电子发射断层扫描 (PET) 和合适的放射性示踪剂来研究活体中的 2 型环氧合酶 (COX-2) 具有巨大的潜力。在本研究中，我们制备并评估了五种源自吲哚美辛的 11C 标记的酯和酰胺类似物，作为脑 COX-2 酶体内可视化的潜在 PET 成像剂。通过用[11C]三氟甲磺酸甲酯处理相应的O-去甲基前体，制备了五种具有不同亲脂性和中等COX-2抑制活性的11C标记COX-2抑制剂，并通过HPLC纯化（放射化学收率55-71%，放射化学纯度>93%，比活度22—331 GBq/μmol）。在小鼠中，所有放射性示踪剂的大脑中的放射性都很低，脑与血液的比率非常低。注射后 1 分钟的脑摄取与所研究的 11C 放射性示踪剂的亲脂性（实验日志 P7.4）之间观察到明显的负相关关系。与对照组相比，用环孢菌素 A 预处理小鼠以阻断 P-糖蛋白，在注射 11C-放射性示踪剂后，小鼠大脑对放射性的吸收显着增加。 HPLC分析表明，每种放射性示踪剂都迅速代谢，并且在血浆和脑中都发现了一些比原始放射性示踪剂极性更强的代谢物。体内阻断研究清楚地揭示了示踪剂与大脑中 COX-2 酶没有特异性结合。示踪剂的进一步结构细化对于更好地增强大脑摄取和足够的代谢稳定性是必要的。
• Effects of steric hindrance and electron density of ester prodrugs on controlling the metabolic activation by human carboxylesterase
  作者：Masato Takahashi、Ibuki Hirota、Tomoyuki Nakano、Tomoyuki Kotani、Daisuke Takani、Kana Shiratori、Yura Choi、Masami Haba、Masakiyo Hosokawa

  DOI：10.1016/j.dmpk.2021.100391

  日期：2021.6

  hCE1, a phenyl ester type that is more easily metabolized by hCE1 than by hCE2, and a carbonate ester type that is easily metabolized by both hCE1 and hCE2. The hydrolytic rate of 1-methylpentyl (hexan–2–yl) ester was 10–times lower than that of 4–methylpentyl ester in hCE1 solution. hCE2 was susceptible to electron density of the substrate, and there was a difference in the hydrolysis rate of up to 3

  羧酸酯酶（CES）在酯类药物和前药的水解代谢中起重要作用。在这项研究中，我们通过关注酯结构的空间位阻和电子密度来研究 hCE1 水解速率的变化。对于 26 种合成的吲哚美辛前药，在人肝微粒体 (HLM)、人小肠微粒体 (HIM)、hCE1 和 hCE2 存在下测量了水解率。合成的前药分为三种类型：由hCE1特异性代谢的烷基酯型，比hCE2更容易被hCE1代谢的苯酯型，以及易于被hCE1和hCE2代谢的碳酸酯型。在 hCE1 溶液中，1-甲基戊基（己-2-基）酯的水解速率比 4-甲基戊基酯的水解速率低 10 倍。对溴苯酯和对乙酰苯酯。通过改变烷氧基的位阻和电子密度，阐明了改变CES水解速率的因素。