DN604

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 英文名称: DN604
• 英文别名: Azane;3-oxocyclobutane-1,1-dicarboxylate;platinum(2+)；azane;3-oxocyclobutane-1,1-dicarboxylate;platinum(2+)
• 化学式: C₆H₁₀N₂O₅Pt
• 分子量: 385.236
• InChiKey: HYTVNLIEMPZNFZ-UHFFFAOYSA-L

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  -2.84
• 重原子数：
  14
• 可旋转键数：
  0
• 环数：
  1.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.5
• 拓扑面积：
  99.3
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  7

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  DN604 在 N-氯代丁二酰亚胺 、 水 作用下， 反应 3.0h， 生成
  参考文献：
  名称：

  TDO2 靶向 Pt(IV) 前药通过减弱内源性 Kyn-AhR-AQP4 代谢回路和 TLS 促进的基因组不稳定性来分解化学免疫抗性

  摘要：

  设计了一种色氨酸-2,3-双加氧酶2（TDO2）靶向Pt（IV）前药DN604-TDOi，旨在证明该多作用化合物可以通过在轴向位置引入TDO2抑制剂来克服耐药性并缓解免疫抑制六坐标 Pt(IV) 杂化物。几个体外对顺铂耐药的 NSCLC 癌细胞的生物学研究表明，TDO2 靶向 Pt(IV) 前药可通过影响 TDO2-犬尿氨酸 (Kyn)-芳烃受体 (AhR)-水通道蛋白-4 (AQP4) 代谢回路和 AhR- 来对抗顺铂耐药。人类 DNA 聚合酶 (hpol) κ 诱导的跨病灶 DNA 合成 (TLS) 基因组不稳定性，这在与恶性进展和存活率低相关的耐药人类肿瘤中呈阳性。值得注意的是，我们观察到 DN604-TDOi 可以抑制 TDO2 介导的组成型 Kyn-AhR-AQP4 信号通路并抑制 hpol κ 表达，从而导致 A549/cDDP 细胞中细胞运动性和基因组不稳定性的潜在降低。已证实

  DOI：

  10.1016/j.bcp.2021.114785
• 作为产物：
  描述：

  3-oxocyclobutane-1,1-dicarboxylic acid 在 potassium hydrogencarbonate 作用下， 以 水 为溶剂， 反应 36.0h， 生成 DN604
  参考文献：
  名称：

  Synthesis and anticancer activity of diam(m)ine platinum(II) complexes with 3-oxo-cyclobutane-1,1-dicarboxylate as the leaving group

  摘要：

  我们合成了四种以 3-oxo-cyclobutane- 1,1-dicarboxylate 为离去基团的水溶性二(m)矿铂配合物。对这些化合物针对三种人类 A549、SK-OV-3 和 HT-29 癌细胞系的体外抗癌活性进行了评估。所有测试化合物对肺癌（A549）、卵巢癌（SK-OV-3）和结肠癌细胞系（HT-29）都显示出了强大的活性。复合物 2（对 A549 细胞的 IC50 值为 1.57  =  µM，对 HT-29 细胞的 IC50 值为 0.88  µM）和复合物 4（对 SK-OV-3 细胞的 IC50 值为 15.3  µM）显示出该系列化合物中最强的抗癌活性。此外，铂络合物衍生物的初步急性毒性与卡铂相同，体内毒性低于顺铂。所有复合物都通过元素分析、ESI+-MS、傅立叶变换红外光谱、1H-和 13C-NMR 进行了表征，并显示出令人满意的水溶性。

  DOI：

  10.1007/s11164-015-1924-6

文献信息

• Potent Anticancer Activity and Possible Low Toxicity of Platinum(II) Complexes with Functionalized 1,1-Cyclobutanedicarboxylate as a Leaving Ligand
  作者：Jian Zhao、Shaohua Gou、Fengfan Liu

  DOI：10.1002/chem.201404090

  日期：2014.11.10

  to show potent in vitro anticancer activity comparable to cisplatin and oxaliplatin; especially DN604, which exhibited low acute toxicity similar to carboplatin, and presented acceptable solubility and stability in water. Chemical and biological results indicated that the functionalized moiety, uncoordinated, led to potent anticancer activity and low apparent toxicity of the platinum complexes by affecting

  通过使用3-氧代环丁烷-1,1-二羧酸酯作为配体设计和制备了两种铂（II）配合物DN603和DN604。根据以下概念制备化合物：在离开配体中并入不影响其与金属原子的配位键合的官能化部分将在所得铂络合物的抗癌活性中起关键作用。发现新制备的化合物显示出与顺铂和奥沙利铂相当的有效体外抗癌活性。特别是DN604，它显示出与卡铂相似的低急性毒性，并在水中具有可接受的溶解度和稳定性。化学和生物学结果表明，未配位的功能化部分
• Hybrid of DNA-targeting Chlorambucil with Pt(IV) Species to Reverse Drug Resistance
  作者：Feihong Chen、Gang Xu、Xiaodong Qin、Xiufeng Jin、Shaohua Gou

  DOI：10.1124/jpet.117.243451

  日期：2017.11

  antitumor activity of compound 5 arose from its major suppression of CK2-mediated MRE11-RAD50-NBS1(MRN) complex promotion of DNA double-strand break (DSB) repair. In nude mice with A549/CDDP xenografts, compound 5 exhibited higher anticancer efficacy than cisplatin and chlorambucil by reversing drug resistance, displayed improved effectiveness, and had no toxicity effects. Overall, compound 5 is a promising

  通过将苯丁酸氮芥单元添加到源自DN603和DN604的Pt（IV）配合物的轴向位置，设计和制备了两种Pt（IV）杂种。对两种对两对顺铂敏感和耐药的癌细胞系进行杂交的体外研究表明，化合物5通过抑制DNA损伤修复以逆转耐药性，具有优于顺铂和苯丁酸氮芥的抗肿瘤活性。机理研究表明，化合物5的强大抗肿瘤活性来自其对CK2介导的MRE11-RAD50-NBS1（MRN）复合物促进DNA双链断裂（DSB）修复的主要抑制作用。在具有A549 / CDDP异种移植物的裸鼠中，化合物5通过逆转耐药性显示出比顺铂和苯丁酸氮芥更高的抗癌功效，显示出更高的功效，并且没有毒性作用。总体，
• Improving the anticancer activity of platinum(<scp>iv</scp>) prodrugs using a dual-targeting strategy with a dichloroacetate axial ligand
  作者：Fengfan Liu、Xiaomei Dong、Qiwen Shi、Jianli Chen、Weike Su

  DOI：10.1039/c9ra03690c

  日期：——

  result from the cytotoxicity assay. In addition, complexes 1a and 1b induced cell cycle arrest at the S phase on HepG-2 cells. Taken together, our data showed that Pt(IV) complex 1b released the corresponding Pt(II) complex and DCA, and induced apoptosis as well as disruption of the mitochondrial membrane potential, establishing Pt(IV) complex 1b as a potential dual-targeting anticancer agent.

  设计合成了四种具有DCA/TFA特征的以氯离子为轴向配体的新型铂( IV )配合物。该类铂( IV )配合物1a-2b表现出显着的细胞毒活性，其中1b的细胞毒作用是这四种配合物中最大的，分别是顺铂对HepG-2和NCI-H460癌症的20.61倍和7.65倍细胞，分别。1b细胞凋亡试验结果与细胞毒性试验结果一致。此外，复合物1a和1b在 HepG-2 细胞的 S 期诱导细胞周期停滞。总之，我们的数据表明，Pt( IV) 复合物1b释放相应的 Pt( II ) 复合物和 DCA，并诱导细胞凋亡以及线粒体膜电位的破坏，从而确立 Pt( IV ) 复合物1b作为潜在的双靶向抗癌剂。
• Synthesis and in vitro antitumour activity of carboplatin analogues containing functional handles compatible for conjugation to drug delivery systems
  作者：Lisa-Maria Rečnik、Christophe Cantelli、Cyril Fersing、Céline Gongora、Jean-Pierre Pouget、Vincent Lisowski

  DOI：10.1016/j.bmcl.2020.127527

  日期：2020.11

  We describe herein the synthesis of a series of carboplatin derivatives with different functional groups at position 3 of the cyclobutane ring. This pharmacomodulation approach aims at facilitating the vectorisation of these analogues, via their subsequent conjugation to a drug delivery system. Five different derivatives bearing a hydroxy, keto, iodo, azido or amino function at position 3 were synthesised

  我们在本文中描述了在环丁烷环的3位具有不同官能团的一系列卡铂衍生物的合成。这种药物调制方法旨在通过这些类似物随后与药物递送系统的结合来促进这些类似物的向量化。合成了在位置3具有羟基，酮基，碘基，叠氮基或氨基官能团的五个不同的衍生物。这些化合物之一与含双官能马来酰亚胺的连接基偶联。所有化合物均经过体外测试使用MTS分析法对四种不同的细胞系（包括两种铂耐药的结直肠癌细胞系（SK-OV-3，HCT116，D3E2，D5B7））具有细胞毒性。总体而言，被测化合物的效力比卡铂强六倍，尤其是在D5B7人结肠直肠癌细胞上。我们证明了这些修饰导致有效的类似物，其与药物递送系统的缀合相容。
• [EN] PLATINUM (II) COMPOUND HAVING TARGETING EFFECT AND DERIVATIVE THEREOF, PREPARATION METHOD, PHARMACEUTICAL COMPOSITION, AND USE<br/>[FR] COMPOSÉ DE PLATINE (II) AYANT UN EFFET DE CIBLAGE ET SON DÉRIVÉ, PROCÉDÉ DE PRÉPARATION, COMPOSITION PHARMACEUTIQUE ET UTILISATION<br/>[ZH] 具有靶向作用的铂(II)化合物及其衍生物、制备方法、药物组合物和应用
  申请人：[en]SOUTHEAST UNIVERSITY;[zh]东南大学

  公开号：WO2023093701A1

  公开（公告）日：2023-06-01

  提供一种具有靶向作用的铂(II)化合物及其衍生物、制备方法、药物组合物和应用。该类铂(II)化合物结构如下：该类铂(II)化合物的衍生物涉及所述铂(II)化合物的异构体或它们的混合物，其具有主动靶向作用，可针对性抑制相关蛋白激酶及癌细胞，同时，化学结构中含有C＝N双键，可利用肿瘤酸性微环境被动靶向肿瘤，降低组织毒性。在抗肿瘤方面表现出高效低毒的特性，并能够克服现有铂类及靶向药物的耐药性问题。此外，该类铂(II)化合物合成方法简便易行。