乙苄香豆 | 435-97-2

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯丙烷和聚酮 - 香豆素及其衍生物
• 中文名称: 乙苄香豆
• 中文别名: 苯丙香豆素
• 英文名称: phenprocoumon
• 英文别名: 4-hydroxy-3-(1-phenylpropyl)-2H-chromen-2-one；4-Hydroxy-3-(1-phenyl-propyl)-cumarin；Liquamar；4-hydroxy-3-(1-phenylpropyl)chromen-2-one
• CAS: 435-97-2
• 化学式: C₁₈H₁₆O₃
• mdl: MFCD00865273
• 分子量: 280.323
• InChiKey: DQDAYGNAKTZFIW-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  179-180°
• 沸点：
  463.2±45.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.261±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  可溶于氯仿（少许）、甲醇（少许）
• 物理描述：
  Solid
• 颜色/状态：
  FINE WHITE CRYSTALLINE POWDER
• 气味：
  ODORLESS OR HAS SLIGHT ODOR
• 碰撞截面：
  160 Ų [M+H]+ [CCS Type: TW, Method: Major Mix IMS/Tof Calibration Kit (Waters)]

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.6
• 重原子数：
  21
• 可旋转键数：
  3
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.166
• 拓扑面积：
  46.5
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  3

ADMET

代谢

Phenprocoumon通过肝脏微粒体酶（细胞色素P-450）进行立体选择性代谢，转化为无活性的羟基代谢物（主要途径）以及通过还原酶转化为还原代谢物。细胞色素P450 2C9是人类肝脏P-450的主要形式，负责代谢。

Phenprocoumon is stereoselectively metabolized by hepatic microsomal enzymes (cytochrome P-450) to inactive hydroxylated metabolites (predominant route) and by reductases to reduced metabolites. Cytochrome P450 2C9 is the principal form of human liver P-450 responsible for metabolism.

来源:DrugBank

代谢

从接受phenprocoumon抗凝治疗的患者的混合血浆中提取并鉴定了以下物质：phenprocoumon及其7-羟基、4'-羟基和6-羟基衍生物；它们通过高效液相色谱（HPLC）鉴定，并通过甲基化后的石英毛细管气相色谱-质谱（GC-MS）使用电子冲击和选择性离子监测模式进行了确认。这是首次在血浆中鉴定出phenprocoumon的代谢物；这些代谢物未结合，并且浓度远低于原化合物（2000 ng/ml），分别为7,4'-羟基衍生物43.2 ng/ml和6-羟基衍生物2 ng/ml。

Pooled plasma from patients receiving phenprocoumon anticoagulant therapy was extracted and the following substances were characterized: phenprocoumon, and its 7-hydroxy,4'-hydroxy and 6-hydroxy derivatives; they were identified by HPLC and after methylation by quartz capillary GC-MS using the electron impact and selective ion monitoring modes. This is the first occasion when phenprocoumon metabolites have been identified in plasma; they were unconjugated and in much lower concentrations (43.2 and 2 ng/ml for the 7,4' and 6-hydroxy derivatives, respectively) than the original compound (2000 ng/ml).

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

代谢

/pseudoracemic phenprocoumon/ 的代谢物被鉴定为 phenprocoumon 的 4'-, 6-, 和 7-羟基类似物。几乎所有回收的放射性都可以归因于母药（大约 40%）和三种代谢物（大约 60%）。4'-（给药剂量的 8.1%）和 7-（给药剂量的 33.4%）羟基phenprocoumon的形成具有高度立体选择性，分别给出 S/R 比率为 2.86 和 1.69。6-（给药剂量的 15.5%）羟基phenprocoumon的形成显示出很少的立体选择性（S/R 比率等于 0.85）。

...The metabolites of /pseudoracemic phenprocoumon/ were identified as the 4'-, 6-, and 7-hydroxy analogues of phenprocoumon. Virtually all of the recovered radioactivity could be accounted for by the parent drug (approximately 40%) and the three metabolites (approximately 60%). The formation of both 4'-(8.1% of administered dose) and 7- (33.4% of administered dose) hydroxyphenprocoumon was highly stereoselective, giving S/R ratios of 2.86 and 1.69, respectively. The formation of 6- (15.5% of administered dose) hydroxyphenprocoumon showed little stereoselectivity (S/R ratio equal to 0.85).

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

毒理性

• 相互作用

与其他同类药物一样，本药的有效剂量和作用持续时间受多种因素影响，包括饮食摄入、肠道细菌合成的维生素K以及影响肝脏“微粒体”药物代谢系统的并发药物。.../其/相互作用是双香豆素的那些。

Like other drugs of this class, effective dose & duration of action are affected by a number of factors, including dietary intake and enteric bacterial synthesis of vitamin k, and concurrent drugs which affect hepatic "microsomal" drug metabolism system. .../its/ interactions are those of dicumarol.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

毒理性

• 相互作用

双香豆素增加妥布特罗的血清半衰期，并可能导致低血糖症状。在动物中，香豆素类抗凝剂中的苯丙香豆素与妥布特罗发生相互作用。

Dicumarol increases serum half-life of tolbutamide and may cause symptoms of hypoglycemia. ... Of coumarin anticoagulants, phenprocoumon interacts with tolbutamide in animals.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

毒理性

• 相互作用

氧苯丁酮，作为非那宗的一种代谢物，在2名人体内也与香豆素类抗凝剂发生了相互作用。/香豆素类/

Oxyphenbutazone, a metabolite of phenylbutazone, also interacted with coumarin anticoagulants in 2 humans. /coumarins/

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

毒理性

• 相互作用

高水平的肝素会延长凝血酶原时间，并防止将测试结果正确解释为口服抗凝剂剂量的指导。...有人主张省略1天的肝素治疗，以便获得完全不受肝素影响的凝血酶原时间。/口服抗凝剂/

High serum levels of heparin prolong prothrombin time and prevent proper interpretation of test as guide to oral anticoagulant dosage. ... It has been advocated that 1 day of heparin therapy be omitted so that prothrombin time totally uninfluenced by heparin may be obtained. /oral anticoagulants/

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

毒理性

• 毒性总结

50=500 mg/kg。 过量症状包括疑似或明显的异常出血（例如，大便或尿液中出现血液、血尿、过量月经出血、黑便、瘀点、过度瘀伤或表浅伤口持续渗血）。

50=500 mg/kg. Symptoms of overdose includes suspected or overt abnormal bleeding (e.g., appearance of blood in stools or urine, hematuria, excessive menstrual bleeding, melena, petechiae, excessive bruising or persistent oozing from superficial injuries).

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 吸收

生物利用度接近100%。

Bioavailability is close to 100%

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

香豆素抗凝剂能通过胎盘屏障。

Coumarin anticoagulants pass placental barrier. /coumarin anticoagulants/

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

吸收、分配和排泄

phenprocoumon的处置在雄性和雌性大鼠之间有所不同，雌性大鼠的表观分布体积和清除率明显较低。尽管雌性大鼠对药物的敏感性较低，但动力学的差异导致对相同剂量的反应明显相等，且作用持续时间更长。

The disposition of phenprocoumon differed between male and female rats, with a substantially lower apparent volume of distribution and clearance in female rats. Although female rats had a lower sensitivity to the drug, the differences in kinetics caused an apparent equal response to the same doses and a longer duration of effect.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

吸收、分配和排泄

从一名正常人体志愿者那里每天收集尿液和粪便样本，该志愿者接受了一剂含有10微居里的(14C)phenprocoumon示踪剂的伪对映体phenprocoumon...。25天后，96%的放射性标记物质被回收（62.8%在尿液中，33.3%在粪便中）...在另外四名接受单次口服伪对映体phenprocoumon的健壮男性受试者中也证实了尿液排泄模式...。所有排入尿液中的与药物相关的物质（包括羟基代谢物和母化合物）都被广泛共轭。

Samples of urine and feces were collected daily from a normal human volunteer who had received a dose of pseudoracemic phenprocoumon ...containing a tracer dose of 10 microCi of (14C)phenprocoumon... . After 25 days, 96% of the radiolabeled material was recovered (62.8% in urine and 33.3% in feces). ...The urinary excretion pattern was also confirmed in four additional healthy male subjects who received a single oral dose of pseudoracemic phenprocoumon... . All the drug-related materials (both hydroxylated metabolites and parent compound) that were excreted into the urine were extensively conjugated.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

吸收、分配和排泄

在一项研究中，对24名23-28岁的健康志愿者进行了研究，他们在3周的间隔内接受了9毫克phenprocoumon的口服和静脉注射。静脉注射后获得了以下平均数据：α半衰期0.432小时，β半衰期128小时，初始血药浓度0.651微克/毫升，分布容积14.41，药时曲线下面积（AUC）121微克·小时/毫升。口服后测得的平均值为：Tmax 2.25小时，Cmax 1.01微克/毫升，吸收半衰期0.553小时，初始血药浓度0.865微克/毫升，β半衰期132小时，AUC 164微克·小时/毫升。在给药后前8小时内，总清除率平均为20.0（静脉注射）和15.1（口服）毫升/小时，而在8到48小时后测量的值没有差异。

...A study was conducted in 24 healthy volunteers, ages 23-28 yr, who received an oral and an IV dose of phenprocoumon 9 mg at 3 wk intervals. The following mean data were obtained after IV injection: half-life alpha 0.432 hr, half-life beta 128 hr, initial blood level 0.651 ug/ml, volume of distribution 14.41, area under the concn curve (AUC) 121 ugxhr/ml. After oral intake the following mean values were measured: Tmax 2.25 hr, Cmax 1.01 ug/ml, absorption half-life 0.553 hr, initial blood level 0.865 ug/ml, half-life beta 132 hr, AUC 164 ugxhr/ml. A total mean clearance of 20.0 (IV) and 15.1 (oral) ml/hr was calculated within the first 8 hr post dose, while values measured did not differ between 8 and 48 hr post dose. ...

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

安全信息

• 危险等级：
  6.1(b)
• 海关编码：
  2932209090
• 包装等级：
  III
• 危险类别：
  6.1(b)
• 危险品运输编号：
  UN 2811
• 危险性防范说明：
  P261,P264,P271,P280,P302+P352,P304+P340,P305+P351+P338,P312,P362,P403+P233,P405,P501
• 危险性描述：
  H315,H319,H335,H351,H361
• 储存条件：
  2-8℃

制备方法与用途

生物活性

Phenprocoumon（Marcoumar、Marcumar 和 Falithrom）是一种维生素 K 还原酶，其 IC50 值为 1 μM。

靶点

维生素 K。

体内研究

在单次静脉注射 Phenprocoumon（剂量为 0.355 mg/kg）后，老年大鼠的抗凝血效果显著高于年轻大鼠。然而，在消除速率、分布容积以及 Phenprocoumon 在血液和肝脏中的自由分数和自由浓度方面，年轻与老年大鼠之间没有显著差异。

静脉注射 [³H] 维生素 K1（剂量为 64.3 μg/kg）和不同剂量的 Phenprocoumon（从 0.02 mg/kg 到 3 mg/kg），观察到肝脏中的 [³H]维生素 K1 浓度下降，而 [³H]维生素 K1-2,3-环氧衍生物浓度增加，且这种变化与 Phenprocoumon 的剂量和肝脏内 Phenprocoumon 的浓度有关。在老年大鼠中这些变化更为显著。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  乙苄香豆 在 奎尼丁 作用下， 生成 2-羟基-3-[(1S)-1-苯基丙基]苯并吡喃-4-酮
  参考文献：
  名称：

  4-羟基香豆素中的β-链氢键

  摘要：

  摘要 在固态下，一些 3-取代的 4-羟基香豆素 β-酮酯烯醇形成无限的平移氢键 β-链，相邻离域系统之间具有不同程度的排列。已经研究了九个相关结构。在最强的情况下，分子间关联是极性的，纯粹的平移邻居基本上沿着 717 pm 晶体重复与缩短的 260 pm 分子间 O·O H 键接触相互作用。这些结构有四个独特的特征：(1) 适度离域的 β-酮酯烯醇结构，(2) 氧供体和受体之间的平移错位角小于 10°，(3) 支撑分子间 C-H·O 接触与共面和接近分子间 O-H·O 相互作用，以及 (4) 完全扩展的酮酯烯醇氢键 (ap-anti-anti) 几何结构。对于相关香豆素系统中的非极性 β-链，β-酮酯烯醇排列通常较差，涉及滑行亲属之间的氢键、ap-syn -（反）几何结构，分子间 O·O H 键接触更长. 图形摘要 与苯丙香豆素相关的取代 4-羟基香豆素可以在烯醇酮之间形成排列良好的极性平移

  DOI：

  10.1007/s10870-019-00813-5
• 作为产物：
  描述：

  (NE)-N-(1-苯基亚丙基)羟胺 在 吡啶 、 硫酸 、 palladium 10% on activated carbon 、 氢气 、 sodium nitrite 作用下， 以 乙醚 、 水 、 二甲基亚砜 、 乙酸乙酯 为溶剂， 20.0 ℃ 、101.33 kPa 条件下， 反应 48.17h， 生成 乙苄香豆
  参考文献：
  名称：

  亚硝酸盐作为无金属形式C（sp2）–C（sp2）交叉偶联反应的试剂

  摘要：

  亚硝酸盐用作无金属形式C（sp 2）–C（sp 2）交叉偶联反应的有力试剂。新的化学工艺可以耐受大量的亚胺和杂环偶联伙伴，从而通常以高收率和高立体选择性产生相应的二或三取代烯烃。该方法非常适用于非金属构建含杂环的药物靶标（如苯丙香酚）。

  DOI：

  10.1002/anie.201408613

文献信息

• FACTOR XIA-INHIBITING PYRIDOBENZAZEPINE AND PYRIDOBENZAZOCINE DERIVATIVES
  申请人：BAYER PHARMA AKTIENGESELLSCHAFT

  公开号：US20170275282A1

  公开（公告）日：2017-09-28

  The invention relates to substituted pyridobenzazepine and pyridobenzazocine derivatives and to processes for preparation thereof, and also to the use thereof for production of medicaments for treatment and/or prophylaxis of diseases, especially of cardiovascular disorders, preferably thrombotic or thromboembolic disorders, and oedemas, and also ophthalmic disorders.

  这项发明涉及取代的吡啶苯并脑和吡啶苯并哌啶衍生物，以及其制备方法，还涉及将其用于生产用于治疗和/或预防疾病的药物，特别是心血管疾病，最好是血栓性或血栓栓塞性疾病，水肿，以及眼科疾病。
• [EN] SUBSTITUTED OXOPYRIDINE DERIVATIVES<br/>[FR] DÉRIVÉS D'OXOPYRIDINE SUBSTITUÉS
  申请人：BAYER PHARMA AG

  公开号：WO2017005725A1

  公开（公告）日：2017-01-12

  The invention relates to substituted oxopyridine derivatives and to processes for their preparation, and also to their use for preparing medicaments for the treatment and/or prophylaxis of diseases, in particular cardiovascular disorders, preferably thrombotic or thromboembolic disorders, and o edemas, and also ophthalmic disorders.

  这项发明涉及替代氧吡啶衍生物及其制备方法，以及它们用于制备治疗和/或预防疾病的药物，特别是心血管疾病，最好是血栓性或血栓栓塞性疾病，以及水肿和眼科疾病。
• SUBSTITUTED IMIDAZOPYRIDINE AMIDES AND USE THEREOF
  申请人：Bayer Aktiengesellschaft

  公开号：US20200339567A1

  公开（公告）日：2020-10-29

  The present application relates to novel substituted imidazopyridine amides of the formula (I), to processes for their preparation, to their use, alone or in combinations, for the treatment and/or prophylaxis of diseases and to their use for the production of medicaments for the treatment and/or prophylaxis of diseases, in particular for the treatment and/or prophylaxis of cardiovascular, neurological and central nervous as well as metabolic disorders.

  本申请涉及新型取代咪唑吡啶酰胺的化合物（I）的制备方法，它们的使用，单独或组合用于治疗和/或预防疾病，以及它们用于生产用于治疗和/或预防疾病的药物，特别是用于治疗和/或预防心血管、神经系统和中枢神经以及代谢紊乱疾病。
• SUBSTITUTED BENZOXAZOLES
  申请人：BAYER PHARMA AKTIENGESELLSCHAFT

  公开号：US20160108027A1

  公开（公告）日：2016-04-21

  The invention relates to substituted benzoxazoles and to processes for their preparation and to their use for preparing medicaments for the treatment and/or prophylaxis of diseases, in particular of cardiovascular disorders, preferably of thrombotic or thromboembolic disorders.

  本发明涉及取代苯并恶唑及其制备方法，以及它们用于制备治疗和/或预防疾病，特别是心血管疾病，尤其是血栓性或血栓性栓塞疾病的药物的应用。
• [EN] BIOREVERSABLE PROMOIETIES FOR NITROGEN-CONTAINING AND HYDROXYL-CONTAINING DRUGS<br/>[FR] PRO-FRAGMENTS BIORÉVERSIBLES POUR MÉDICAMENTS CONTENANT DE L'AZOTE ET DE L'HYDROXYLE
  申请人：BAIKANG SUZHOU CO LTD

  公开号：WO2015081891A1

  公开（公告）日：2015-06-11

  Disclosed are promoieties of the following formula which can be used to form prodrugs of nitrogen-containing or hydroxyl-containing drug or a pharmaceutically active agent: (I) and pharmaceutical compositions comprising the prodrugs.

  披露了以下公式的促销性质，它们可用于形成含有氮或羟基的药物或药物活性剂的的前药：(I)以及包含这些前药的药物组合物。

表征谱图