(2R)-N-[4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3-[(4-fluorophenyl)thio]-2-hydroxy-2-methylpropanamide

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 英文名称: (2R)-N-[4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3-[(4-fluorophenyl)thio]-2-hydroxy-2-methylpropanamide
• 英文别名: (R)-N-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)-3-((4-fluorophenyl)thio)-2-hydroxy-2-methylpropanamide；(R)-3-(4-fluorophenylmercapto)-N-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)-2-hydroxy-2-methylpropionamide；(R)-Thiobicalutamide；(R)-N-[3-(Trifluoromethyl)-4-cyanophenyl]-2-methyl-2-hydroxy-3-(4-fluorophenylthio)propanamide；(2R)-N-[4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3-(4-fluorophenyl)sulfanyl-2-hydroxy-2-methylpropanamide
• 化学式: C₁₈H₁₄F₄N₂O₂S
• 分子量: 398.381
• InChiKey: GCGWWKKSGPETMI-KRWDZBQOSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.6
• 重原子数：
  27
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.22
• 拓扑面积：
  98.4
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  8

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (2R)-N-[4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3-[(4-fluorophenyl)thio]-2-hydroxy-2-methylpropanamide 在 间氯过氧苯甲酸 作用下， 以 二氯甲烷 为溶剂， 以94%的产率得到(R)-比卡鲁胺
  参考文献：
  名称：

  亚非平面取代基：一种新颖的分子设计，可改善小分子药物发现中的水溶性

  摘要：

  水溶性是小分子候选药物的关键要求。在这里，我们研究了双取代苯的区域异构体与理化性质之间的关系。我们发现带有非平面取代基的间位异构体往往在区域异构体中具有最低的熔点和最高的热力学水溶性。对包含双取代苯部分的药用化合物的研究支持了这样的想法，即在苯亚结构的间位引入非平面取代基对于药物化学家来说是一种有前途的方法，旨在提高候选药物的热力学水溶性，甚至尽管它可能并不普遍有效。

  DOI：

  10.1039/d0ob02083d
• 作为产物：
  描述：

  4-氨基-2-三氟甲基苯甲腈 在 氯化亚砜 、 sodium hydride 作用下， 以 四氢呋喃 、 乙腈 、 mineral oil 为溶剂， 反应 45.0h， 生成 (2R)-N-[4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3-[(4-fluorophenyl)thio]-2-hydroxy-2-methylpropanamide
  参考文献：
  名称：

  亚非平面取代基：一种新颖的分子设计，可改善小分子药物发现中的水溶性

  摘要：

  水溶性是小分子候选药物的关键要求。在这里，我们研究了双取代苯的区域异构体与理化性质之间的关系。我们发现带有非平面取代基的间位异构体往往在区域异构体中具有最低的熔点和最高的热力学水溶性。对包含双取代苯部分的药用化合物的研究支持了这样的想法，即在苯亚结构的间位引入非平面取代基对于药物化学家来说是一种有前途的方法，旨在提高候选药物的热力学水溶性，甚至尽管它可能并不普遍有效。

  DOI：

  10.1039/d0ob02083d

文献信息

• Design and synthesis of novel bicalutamide and enzalutamide derivatives as antiproliferative agents for the treatment of prostate cancer
  作者：Marcella Bassetto、Salvatore Ferla、Fabrizio Pertusati、Sahar Kandil、Andrew D. Westwell、Andrea Brancale、Christopher McGuigan

  DOI：10.1016/j.ejmech.2016.04.052

  日期：2016.8

  anti-PC compounds is a constant requirement. Among the current treatments, (R)-bicalutamide and enzalutamide are non-steroidal androgen receptor antagonist drugs approved also in the case of castration-resistant forms. Both these drugs present a moderate antiproliferative activity and their use is limited due to the development of resistant mutants of their biological target. Insertion of fluorinated

  前列腺癌（PC）是世界范围内男性死亡的主要原因之一，不断开发新的和更有效的抗PC化合物一直是必需的。在当前的治疗方法中，（R）-比卡鲁胺和恩杂鲁胺是在去势抵抗形式的情况下也被批准的非甾体雄激素受体拮抗剂药物。这两种药物均表现出中等的抗增殖活性，并且由于其生物学靶标的抗性突变体的发展，其使用受到限制。 在生物活性化合物中插入氟化和全氟化基团是药物化学的当前趋势，用于改善其功效和稳定性。为了获得这种效果，在比卡鲁胺和恩杂鲁胺结构上合理设计了全氟基团的不同修饰，从而合成了一系列新的抗增殖化合物。几种新的类似物显示出对四种不同前列腺癌细胞系的体外活性得到改善，同时保持了完全的AR拮抗作用，因此代表了进一步开发的有希望的线索。 此外，对AR拮抗剂的构象进行了一系列分子建模研究，为潜在的蛋白质-配体相互作用提供了有用的见解。
• Resolution of the non steroidal antiandrogen 4'-cyano-3-[(4-fluorophenyl)sulfonyl]-2-hydroxy-2-methyl-3'-(trifluoromethyl)propionanilide and the determination of the absolute configuration of the active enantiomer
  作者：Howard Tucker、Glynne J. Chesterson

  DOI：10.1021/jm00399a034

  日期：1988.4

  The nonsteroidal antiandrogen 4'-cyano-3-[(4-fluorophenyl)sulfonyl]-2- hydroxy-2-methyl-3'-(trifluoromethyl)-propionanilide (1) (ICI 176334) has been resolved by chromatographic separation of the diastereomeric (R)-camphanyl esters of the precursor thioether 2 followed by hydrolysis and oxidation of the isolated enantiomers. In addition, an asymmetric synthesis of (S)-3-bromo-2-hydroxy-2-methylpropanoic

  非甾体类抗雄激素4'-氰基-3-[（4-氟苯基）磺酰基] -2-羟基-2-甲基-3'-（三氟甲基）-丙酰苯胺（1）（ICI 176334）已通过色谱分离进行了分离前体硫醚2的非对映异构（R）-樟脑酸酯，然后将分离的对映异构体水解和氧化。此外，（S）-3-溴-2-羟基-2-甲基丙酸（11）的不对称合成并随后转化为（S）-砜6a已确定，更有效的1对映体具有R绝对值组态。
• 一种(R)-比卡鲁胺中间体的制备方法
  申请人：山西振东制药股份有限公司

  公开号：CN108069887B

  公开（公告）日：2021-04-20

  本发明涉及一种(R)‑比卡鲁胺中间体的制备方法：以甲基丙烯酸为原料，经过酯化、羟基化、磺化等几步反应得到(R)‑比卡鲁胺中间体即(R)‑3‑(4‑氟苯巯基)‑2‑羟基‑2‑甲基丙酸，该中间体可以通过两步简单的后续反应可以得到对映选择性大于99%的(R)‑比卡鲁胺，该制备方法起始物料易得，反应收率高、反应易操作、对映选择性高，具有广泛的工业应用前景。
• A New Avenue toward Androgen Receptor Pan-antagonists: C2 Sterically Hindered Substitution of Hydroxy-propanamides
  作者：Andrea Guerrini、Anna Tesei、Claudia Ferroni、Giulia Paganelli、Alice Zamagni、Silvia Carloni、Marzia Di Donato、Gabriella Castoria、Carlo Leonetti、Manuela Porru、Michelandrea De Cesare、Nadia Zaffaroni、Giovanni Luca Beretta、Alberto Del Rio、Greta Varchi

  DOI：10.1021/jm5005122

  日期：2014.9.11

  The androgen receptor (AR) represents the primary target for prostate cancer (PC) treatment even when the disease progresses toward androgen-independent (AIPC) or castration-resistant (CRPC) forms. Because small chemical changes in the structure of nonsteroidal AR ligands determine the pharmacological responses of AR, we developed a novel stereoselective synthetic strategy that allows sterically hindered C2-substituted bicalutamide analogues to be obtained. Biological and theoretical evaluations demonstrate that C2-substitution with benzyl and phenyl moieties is a new, valuable option toward improving pan-antagonist behavior. Among the synthesized compounds, (R)-16m, when compared to casodex, (R)-bicalutamide, and enzalutamide, displayed very promising in vitro activity toward five different prostate cancer cell lines, all representative of CPRC and AIPC typical mutations. Despite being less active than (R)-bicalutamide, (R)-16m also displayed marked in vivo antitumor activity on VCaP xenografts and thus it may serve as starting point for developing novel AR pan-antagonists.
• [EN] NON-STEROIDAL COMPOUNDS FOR ANDROGEN RECEPTOR MODULATION, PROCESSES FOR THE PREPARATION AND USES THEREOF<br/>[FR] COMPOSÉS NON STÉROÏDIENS POUR UNE MODULATION DU RÉCEPTEUR AUX ANDROGÈNES
  申请人：CONSIGLIO NAZIONALE RICERCHE

  公开号：WO2010116342A8

  公开（公告）日：2012-08-23