(1S,2S,5R,6S)-2-(2'-aminoacetylamino)bicyclo[3.1.0]hexane-2,6-dicarboxylic acid

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 英文名称: (1S,2S,5R,6S)-2-(2'-aminoacetylamino)bicyclo[3.1.0]hexane-2,6-dicarboxylic acid
• 英文别名: (1S,2S,5R,6S)-2-(2-Amino-acetylamino)-bicyclo[3.1.0]hexane-2,6-dicarboxylic acid；(1S,2S,5R,6S)-2-[(2-aminoacetyl)amino]bicyclo[3.1.0]hexane-2,6-dicarboxylic acid
• 化学式: C₁₀H₁₄N₂O₅
• 分子量: 242.232
• InChiKey: DUNWINFUDNGOJH-DEGSGYPDSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  -3.9
• 重原子数：
  17
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.7
• 拓扑面积：
  130
• 氢给体数：
  4
• 氢受体数：
  6

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  (1S,2S,5R,6S)-2-氨基二环[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸 在 三乙胺 4-二甲氨基吡啶 、 lithium hydroxide 、 氯化亚砜 、 1-羟基苯并三唑 、 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺 作用下， 以 四氢呋喃 、 二氯甲烷 为溶剂， 反应 17.0h， 生成 (1S,2S,5R,6S)-2-(2'-aminoacetylamino)bicyclo[3.1.0]hexane-2,6-dicarboxylic acid
  参考文献：
  名称：

  Dipeptides as Effective Prodrugs of the Unnatural Amino Acid (+)-2-Aminobicyclo[3.1.0]hexane-2,6-dicarboxylic Acid (LY354740), a Selective Group II Metabotropic Glutamate Receptor Agonist

  摘要：

  (+)–2–氨基双环[3.1.0]己烷–2,6–二羧酸（1），也称为LY354740，是一种在临床试验中被测试的高度有效和选择性的组II metabotropic 谷氨酸受体（mGlu 受体2和3）激动剂。它已被证明可以阻止恐惧增强型惊跳模型中的焦虑。由于该化合物在不同动物物种中相对较低的生物利用度，因此需要一种有效的前药形式，以在较低剂量下产生治疗反应，用于治疗焦虑症。我们研究了通过靶向人类肽转运蛋白hPepT1主动运输来源于1的二肽和三肽，从而增加该化合物的肠道吸收。我们发现，与母体药物1相比，向大鼠口服给予1的N二肽衍生物（12a）表现出高达8倍的药物吸收增加，并且在大鼠的恐惧增强型惊跳模型中表现出300倍的效力增加。

  DOI：

  10.1021/jm050235r

文献信息

• Prodrugs of excitatory amino acids
  申请人：ELI LILLY AND COMPANY

  公开号：EP1310482A1

  公开（公告）日：2003-05-14

  This invention relates to synthetic excitatory amino acid prodrugs of the formula I wherein R11 is CO2R14 and R12 is hydrogen or fluoro; or R11 is hydrogen or fluoro and R12 is CO2R14; R13 and R14 are, independently, hydrogen, (1-10C) alkyl, (2-4C) alkenyl, aryl or arylalkyl; A is (Q)p-; p is any integer from 1-10; and Q is independently selected, each time taken, from the group amino acyl; provided that the compound is not one on which R11 is CO2R14; R12, R13 and R14 are hydrogen; p is 1; and Q is L-alanyl; or a pharmaceutically acceptable salt thereof and processes for their preparation. The invention further relates to methods of using, and pharmaceutical composition comprising, the compounds for the treatment of neurological disorders and psychiatric disorders.

  本发明涉及公式I的合成兴奋性氨基酸前药，其中R11为CO2R14且R12为氢或氟；或R11为氢或氟且R12为CO2R14；R13和R14分别为氢、(1-10C)烷基、(2-4C)烯基、芳基或芳基烷基；A为(Q)p-；p为1-10的任意整数；Q每次从氨基酰基组中独立选择；前提是该化合物不是R11为CO2R14；R12、R13和R14为氢；p为1；Q为L-丙氨酰；或其药学上可接受的盐及其制备方法。本发明还涉及使用这些化合物以及包含这些化合物的药物组合物治疗神经疾病和精神疾病的方法。
• US7038077B2
  申请人：——

  公开号：US7038077B2

  公开（公告）日：2006-05-02
• Dipeptides as Effective Prodrugs of the Unnatural Amino Acid (+)-2-Aminobicyclo[3.1.0]hexane-2,6-dicarboxylic Acid (LY354740), a Selective Group II Metabotropic Glutamate Receptor Agonist
  作者：Ana Belén Bueno、Iván Collado、Alfonso de Dios、Carmen Domínguez、José Alfredo Martín、Luisa M. Martín、María Angeles Martínez-Grau、Carlos Montero、Concepción Pedregal、John Catlow、D. Scott Coffey、Michael P. Clay、Anne H. Dantzig、Terry Lindstrom、James A. Monn、Haiyan Jiang、Darryle D. Schoepp、Robert E. Stratford、Linda B. Tabas、Joseph P. Tizzano、Rebecca A. Wright、Marc F. Herin

  DOI：10.1021/jm050235r

  日期：2005.8.1

  (+)-2-Aminobicyclo[3.1.0]hexane-2,6-dicarboxylic acid (1), also known as LY354740, is a highly potent and selective agonist for group II metabotropic glutamate receptors (mGlu receptors 2 and 3) tested in clinical trials. It has been shown to block anxiety in the fear-potentiated startle model. Its relatively low bioavailability in different animal species drove the need for an effective prodrug form that would produce a therapeutic response at lower doses for the treatment of anxiety disorders. We have investigated the increase of intestinal absorption of this compound by targeting the human peptide transporter hPepT1 for active transport of di- and tripeptides derived from 1. We have found that oral administration of an N dipeptide derivative of 1 (12a) in rats shows up to an 8-fold increase in drug absorption and a 300-fold increase in potency in the fear-potentiated startle model in rats when compared with the parent drug 1.

  (+)–2–氨基双环[3.1.0]己烷–2,6–二羧酸（1），也称为LY354740，是一种在临床试验中被测试的高度有效和选择性的组II metabotropic 谷氨酸受体（mGlu 受体2和3）激动剂。它已被证明可以阻止恐惧增强型惊跳模型中的焦虑。由于该化合物在不同动物物种中相对较低的生物利用度，因此需要一种有效的前药形式，以在较低剂量下产生治疗反应，用于治疗焦虑症。我们研究了通过靶向人类肽转运蛋白hPepT1主动运输来源于1的二肽和三肽，从而增加该化合物的肠道吸收。我们发现，与母体药物1相比，向大鼠口服给予1的N二肽衍生物（12a）表现出高达8倍的药物吸收增加，并且在大鼠的恐惧增强型惊跳模型中表现出300倍的效力增加。