(1S,2R,3S,4R,5S)-4-acetylamino-3-(1-ethylpropoxy)-5-nitro-2-p-tolylsulfanylcyclohexanecarboxylic acid ethyl ester

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机硫化合物 - 硫醚类
• 英文名称: (1S,2R,3S,4R,5S)-4-acetylamino-3-(1-ethylpropoxy)-5-nitro-2-p-tolylsulfanylcyclohexanecarboxylic acid ethyl ester
• 英文别名: (1S,2R,3S,4R,5S)-ethyl 4-acetamido-5-nitro-3-(pentan-3-yloxy)-2-(p-tolylthio)-cyclohexanecarboxylate；ethyl (1S,2R,3S,4R,5S)-4-acetamido-5-nitro-3-(pent-3-yloxy)-2-(p-tolylthio)cyclohexanecarboxylate；(1S,2R,3S,4R,5S)-ethyl 4-acetamide-5-nitro-3-(3-pentanyloxy)-2-(p-tolylthio)cyclohexane carboxylate；ethyl (1S,2R,3S,4R,5S)-4-acetamido-2-(4-methylphenyl)sulfanyl-5-nitro-3-pentan-3-yloxycyclohexane-1-carboxylate
• 化学式: C₂₃H₃₄N₂O₆S
• 分子量: 466.599
• InChiKey: KVZXZRDQDCWGKU-OQEHDIDLSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.8
• 重原子数：
  32
• 可旋转键数：
  10
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.65
• 拓扑面积：
  136
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  7

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (1S,2R,3S,4R,5S)-4-acetylamino-3-(1-ethylpropoxy)-5-nitro-2-p-tolylsulfanylcyclohexanecarboxylic acid ethyl ester 在 三甲基氯硅烷 、 氨 、 potassium carbonate 、 锌 作用下， 反应 16.0h， 生成 奥司他韦
  参考文献：
  名称：

  （-）-奥司他韦的一锅法合成及对有机催化迈克尔反应的机理研究

  摘要：

  （-）-奥司他韦的一锅法连续合成无需蒸发或溶剂交换即可完成，在七个反应中的收率为36％。关键步骤是在二苯基脯氨醇甲硅烷基醚的催化下，戊烷-3-基氧基乙醛与（Z）-N -2-硝基乙烯基乙酰胺的不对称迈克尔反应。使用大体积的O-甲硅烷基取代的二苯基脯氨醇催化剂，氯苯作为溶剂和HCO 2 H作为酸添加剂，对于生产首个具有出色收率以及出色的非对映和对映选择性的迈克尔加成物至关重要。对酸作用的研究表明，酸添加剂不仅可以加速E - Z戊烷-3-基氧基乙醛衍生的烯胺与二苯基脯氨醇甲硅烷基醚异构化，但环丁烷中间体的开环以及烯胺与（Z）-N -2-硝基乙烯基乙酰胺的加成反应。考虑到迈克尔产物的主要和次要异构体的绝对构型以及迈克尔反应的结果，提出了戊烷-3-基氧基乙醛与（Z）-N -2-硝基乙烯基乙酰胺的迈克尔反应的过渡态模型戊-3-基氧基乙醛与苯基马来酰亚胺和萘醌的混合物

  DOI：

  10.1002/chem.201302371
• 作为产物：
  描述：

  (1S,2R,3S,4R,5S)-ethyl 4-(N-acetylacetamide)-5-nitro-3-(3-pentanyloxy)-2-(p-tolylthio)cyclohexane carboxylate 在 一水合肼 作用下， 以 乙醇 为溶剂， 反应 3.0h， 以78%的产率得到(1S,2R,3S,4R,5S)-4-acetylamino-3-(1-ethylpropoxy)-5-nitro-2-p-tolylsulfanylcyclohexanecarboxylic acid ethyl ester
  参考文献：
  名称：

  PROCESS FOR PRODUCING OSELTAMIVIR PHOSPHATE AND INTERMEDIATE COMPOUND

  摘要：

  公开号：

  EP2301911B1

文献信息

• High‐Yielding Synthesis of the Anti‐Influenza Neuraminidase Inhibitor (−)‐Oseltamivir by Two “One‐Pot” Sequences
  作者：Hayato Ishikawa、Takaki Suzuki、Hideo Orita、Tadafumi Uchimaru、Yujiro Hayashi

  DOI：10.1002/chem.201001108

  日期：2010.11.8

  Michael reactions, a thiol Michael reaction, and a base‐catalyzed isomerization. Six reactions can be successfully conducted in the second one‐pot reaction sequence; these are deprotection of a tert‐butyl ester and its conversion into an acyl chloride then an acyl azide, Curtius rearrangement, amide formation, reduction of a nitro group into an amine, and a retro Michael reaction of a thiol moiety. A column‐free

  通过使用两个“一锅”反应序列可实现有效的不对称总合成（-）-oseltamivir（一种抗病毒剂），其总收率极佳（60％），并且仅需通过柱色谱法纯化一次即可。第一个单锅反应序列由二苯基脯氨醇甲硅烷基醚介导的不对称迈克尔反应，多米诺骨牌迈克尔反应/霍纳-沃兹沃思-埃蒙斯反应与逆醛醇/霍纳-沃兹沃斯-埃蒙斯反应和逆迈克尔反应，硫代迈克尔反应组成，以及碱催化的异构化。在第二个“一锅法”反应序列中可以成功进行六个反应。这些都是去保护叔-丁基酯及其转化为酰氯，然后转化为酰叠氮，Curtius重排，酰胺形成，硝基还原为胺以及硫醇基团的逆迈克尔反应。还建立了（-）-奥司他韦的无柱合成方法。
• Synthesis of (-)-Oseltamivir by Using a Microreactor in the Curtius Rearrangement
  作者：Hayato Ishikawa、Bojan P. Bondzic、Yujiro Hayashi

  DOI：10.1002/ejoc.201100074

  日期：2011.10

  generated isocyanate with a nucleophile was established, which is safe, inexpensive, and suitable for large-scale synthesis. By this flow reaction in the Curtius rearrangement and recrystallization of the late-stage acetamide intermediate the third-generation synthesis of (-)-Oseltamivir has been established, which is efficient, practical, and safe.

  建立了以三甲基甲硅烷基叠氮化物为叠氮化物源，然后用亲核试剂捕获生成的异氰酸酯的 Curtius 重排微流反应，该反应安全、廉价且适合大规模合成。通过库尔提斯重排和后期乙酰胺中间体的重结晶的流动反应，建立了（-）-奥司他韦的第三代合成方法，该方法高效、实用且安全。
• INTERMEDIATE COMPOUNDS OF TAMIFLU, METHODS OF PREPARATION AND USES THEREOF
  申请人：Ma Dawei

  公开号：US20140221662A1

  公开（公告）日：2014-08-07

  Chiral amino compounds, methods of preparation and uses thereof. Tamiflu can be obtained from the said compounds. Multi-substituted chiral tetrahydropyrrolyl amine which can be used as intermediate compounds of medicament can also be produced by the said compounds.

  手性氨基化合物，其制备方法及用途。 好病毒药物达菌素可以从这些化合物中获得。 这些化合物还可以制备用作药物中间体的多取代手性四氢吡咯基胺。
• Organocatalytic Michael Addition of Aldehydes to Protected 2-Amino-1-Nitroethenes: The Practical Syntheses of Oseltamivir (Tamiflu) and Substituted 3-Aminopyrrolidines
  作者：Shaolin Zhu、Shouyun Yu、You Wang、Dawei Ma

  DOI：10.1002/anie.201001644

  日期：2010.6.21

  Hey Mickey, you're so fine! Organocatalytic Michael additions of aldehydes with protected 2‐amino‐1‐nitroethene could go through three different transition‐states to afford adducts with usual and unusual stereochemistry, thereby providing a facile entry to Tamiflu (see scheme) and substituted 3‐aminopyrrolidines. TMS=trimethylsilyl, Ac=acetyl.

  嗨，米奇，你很好！带有保护的2-氨基-1-硝基乙炔的醛的有机催化迈克尔加成可以经历三种不同的过渡态，以提供具有通常和不同寻常的立体化学的加合物，从而提供了轻松进入达菲（参见方案）和取代的3-氨基吡咯烷酮的途径。TMS ＝三甲基甲硅烷基，Ac ＝乙酰基。
• High-Yielding Synthesis of the Anti-Influenza Neuramidase Inhibitor (−)-Oseltamivir by Three “One-Pot” Operations
  作者：Hayato Ishikawa、Takaki Suzuki、Yujiro Hayashi

  DOI：10.1002/anie.200804883

  日期：2009.2.2

  Taking shortcuts: A remarkably short and high‐yielding asymmetric total synthesis of (−)‐oseltamivir takes advantage of organocatalysis and single‐pot domino operations. The target, known as the drug Tamiflu, is prepared efficiently in a short time, and also its derivatives can be synthesized effectively.

  走捷径：（-）-奥司他韦的明显短且高产的不对称总合成利用了有机催化和单罐多米诺骨牌操作的优势。可以在短时间内有效地制备称为药物达菲的靶标，并且还可以有效地合成其衍生物。