tert-butyl 4-(6-((6-(1-butoxyvinyl)-8-cyclopentyl-5-methyl-7-oxo-7,8-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-2-yl)amino)pyridin-3-yl)piperazine-1-carboxylate

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二嗪烷类
• 英文名称: tert-butyl 4-(6-((6-(1-butoxyvinyl)-8-cyclopentyl-5-methyl-7-oxo-7,8-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-2-yl)amino)pyridin-3-yl)piperazine-1-carboxylate
• 英文别名: 4-[6-[[6-(1-butoxyvinyl)-8-cyclopentyl-5-methyl-7-oxo-7,8-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-2-yl]amino]pyridin-3-yl]piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester；tert-butyl 4-(6-{[6-(1-butoxyethenyl)-8-cyclopentyl-5-methyl-7-oxo-7,8-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-2-yl]amino}pyridin-3-yl)piperazine-1-carboxylate；tert-butyl 4-[6-[[6-(1-butoxyethenyl)-8-cyclopentyl-5-methyl-7-oxopyrido[2,3-d]pyrimidin-2-yl]amino]pyridin-3-yl]piperazine-1-carboxylate
• 化学式: C₃₃H₄₅N₇O₄
• 分子量: 603.765
• InChiKey: SCWKOLRZBMGTNT-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  5
• 重原子数：
  44
• 可旋转键数：
  11
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.55
• 拓扑面积：
  113
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  9

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  tert-butyl 4-(6-((6-(1-butoxyvinyl)-8-cyclopentyl-5-methyl-7-oxo-7,8-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-2-yl)amino)pyridin-3-yl)piperazine-1-carboxylate 在 盐酸 、 苯甲醚 、 sodium hydroxide 作用下， 以 水 、 正丁醇 为溶剂， 反应 8.0h， 以76.4%的产率得到帕布昔利布
  参考文献：
  名称：

  合成Palbociclib的新途径

  摘要：

  摘要本文报道了一种新的Palbociclib合成方法。它由2-（甲硫基）嘧啶-4-（3H）-一共八步合成，总收率约为10％。该方案起始物料2-（甲硫基）嘧啶-4-（3H）-1，涉及亚硫酰氯的亲核取代，溴化，环戊胺的亲核取代，一锅两步法（Heck反应，闭环顺序），氧化溴化，交叉偶联反应，Heck反应，水溶液后处理，得到Palbociclib。该合成路线使用廉价的原料和试剂，涉及易于控制的反应条件，并减少了环境危害。 图形摘要小分子CDK抑制剂Palbociclib的合成通过8步反应从2-（甲硫基）嘧啶-4-（3H）-一开始。该方法以10％的产率提供了Palbociclib。

  DOI：

  10.1007/s11696-019-00841-7
• 作为产物：
  描述：

  5-溴-2-氯-N-环戊基-4-嘧啶胺 在 N-溴代丁二酰亚胺(NBS) 、 二(氰基苯)二氯化钯 、 palladium bis[bis(diphenylphosphino)ferrocene] dichloride 、 N,N-二异丙基乙胺 、 三(邻甲基苯基)磷 、 lithium hexamethyldisilazane 作用下， 以 四氢呋喃 、 二氯甲烷 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 甲苯 、 正丁醇 为溶剂， 反应 59.08h， 生成 tert-butyl 4-(6-((6-(1-butoxyvinyl)-8-cyclopentyl-5-methyl-7-oxo-7,8-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-2-yl)amino)pyridin-3-yl)piperazine-1-carboxylate
  参考文献：
  名称：

  [EN] METHOD OF PRODUCING PALBOCICLIB AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS COMPRISING THE SAME
  [FR] PROCÉDÉ DE PRODUCTION DE PALBOCICLIB ET COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES COMPRENANT CELUI-CI

  摘要：

  本发明涉及一种制备帕博西尼布的方法及包含其的药物组合物。

  公开号：

  WO2016030439A1

文献信息

• [EN] THERAPEUTIC COMBINATIONS OF A BTK INHIBITOR, A PI3K INHIBITOR, A JAK-2 INHIBITOR AND/OR A CDK 4/6 INHIBITOR<br/>[FR] COMBINAISONS THÉRAPEUTIQUES D'UN INHIBITEUR DE LA BTK, D'UN INHIBITEUR DE LA PI3K, D'UN INHIBITEUR DE LA JAK-2 ET/OU D'UN INHIBITEUR DE LA CDK 4/6
  申请人：ACERTA PHARMA BV

  公开号：WO2016024232A1

  公开（公告）日：2016-02-18

  Therapeutic combinations of a phosphoinositide 3-kinase (PI3K) inhibitor, including PI3K inhibitors selective for the γ- and δ-isoforms and selective for both γ- and δ-isoforms (PI3K-γ,δ, PI3K-γ, and PI3K-δ, a Janus kinase-2 (JAK-2) inhibitor, a cyclin-dependent kinase- 4/6 (CDK4/6) inhibitor, and/or a Bruton's tyrosine kinase (BTK) inhibitor are described. In certain embodiments, the invention includes therapeutic combinations of a cyclin-dependent kinase-4/6 (CDK4/6) inhibitor and a BTK inhibitor, a PI3K-δ inhibitor and a BTK inhibitor, a JAK-2 and a BTK inhibitor, and a JAK-2, PI3K-δ, and BTK inhibitor.

  描述了磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）抑制剂的治疗组合，包括选择性作用于γ-和δ-异构体以及同时选择γ-和δ-异构体（PI3K-γ,δ, PI3K-γ和PI3K-δ）的PI3K抑制剂，一种Janus激酶-2（JAK-2）抑制剂，一种细胞周期依赖性激酶-4/6（CDK4/6）抑制剂，和/或一种Bruton氏酪氨酸激酶（BTK）抑制剂。在某些实施例中，该发明包括细胞周期依赖性激酶-4/6（CDK4/6）抑制剂和BTK抑制剂的治疗组合，PI3K-δ抑制剂和BTK抑制剂，JAK-2和BTK抑制剂，以及JAK-2、PI3K-δ和BTK抑制剂的治疗组合。
• Potent and Preferential Degradation of CDK6 via Proteolysis Targeting Chimera Degraders
  作者：Shang Su、Zimo Yang、Hongying Gao、Haiyan Yang、Songbiao Zhu、Zixuan An、Juanjuan Wang、Qing Li、Sarat Chandarlapaty、Haiteng Deng、Wei Wu、Yu Rao

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.9b00871

  日期：2019.8.22

  A focused PROTAC library hijacking cancer therapeutic target CDK6 was developed. A design principle as "match/mismatch" was proposed for understanding the degradation profile differences in these PROTACs. Notably, potent PROTACs with specific and remarkable CDK6 degradation potential were generated by linking CDK6 inhibitor palbociclib and E3 ligase CRBN recruiter pomalidomide. The PROTAC strongly inhibited

  开发了劫持癌症治疗靶标CDK6的重点PROTAC文库。为理解这些PROTAC中的降解曲线差异，提出了一种设计原则，即“匹配/不匹配”。值得注意的是，通过将CDK6抑制剂palbociclib和E3连接酶CRBN募集者pomalidomide连接起来，可产生具有特定且显着的CDK6降解潜能的强效PROTAC。PROTAC强烈抑制包括多发性骨髓瘤在内的造血癌细胞的增殖，并强烈抑制CDK6的拷贝扩增/突变形式的降解，这表明了其未来的潜在临床应用。
• Combinations of signal transduction inhibitors
  申请人：Eck Louis Stephen

  公开号：US20050222163A1

  公开（公告）日：2005-10-06

  The present invention relates to methods for treating cancer comprising utilizing a combination of signal transduction inhibitors. More specifically, the present invention relates to combinations of so called cell cycle inhibitors with mitogen stimulated kinase signal transduction inhibitors, more specifically combinations of CDK inhibitors with mitogen stimulated kinase signal transduction inhibitors, more preferably MEK inhibitors. Other embodiments of the invention relate to additional combinations of the aforesaid combinations with standard anti-cancer agents such as cytotoxic agents, palliatives and antiangiogenics. Most specifically this invention relates to combinations of 6-acetyl-8-cyclopentyl-5-methyl-2-(5-piperazin-1-yl-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one including salt forms, which is a selective cyclin-dependent kinase 4 (CDK4) inhibitor, in combination with one or more MEK inhibitors, most preferably N-[(R)-2,3-dihydroxy-propoxy]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-phenylamino)-benzamide. The aforementioned combinations are useful for treating inflammation and cell proliferative diseases such as cancer and restenosis.

  本发明涉及治疗癌症的方法，包括利用信号转导抑制剂的组合。更具体地，本发明涉及所谓的细胞周期抑制剂与促有丝分裂原刺激激酶信号转导抑制剂的组合，更具体地说是CDK抑制剂与促有丝分裂原刺激激酶信号转导抑制剂的组合，更优选地是MEK抑制剂的组合。本发明的其他实施例涉及上述组合与标准抗癌药物（如细胞毒性药物、缓解剂和抗血管生成药物）的额外组合。最具体地，本发明涉及包括盐形式的6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮，这是一种选择性细胞周期蛋白依赖性激酶4（CDK4）抑制剂，与一种或多种MEK抑制剂结合，最好是N-[(R)-2,3-二羟基-丙氧基]-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯氨基)-苯甲酰胺。前述组合对于治疗炎症和细胞增殖性疾病如癌症和再狭窄症是有用的。
• 一种抗肿瘤药物的新晶型及其制备方法和用途
  申请人：苏州国匡医药科技有限公司

  公开号：CN106397431A

  公开（公告）日：2017-02-15

  本发明公开了一种结构式如Ⅰ所示化合物的晶型C及其制备方法和用途。所述晶型C的X-射线粉末衍射(XRPD)有下述2θ角特征峰：5.56±0.2°、7.68±0.2°和8.67±0.2°。
• [EN] SOLID STATE FORMS OF PALBOCICLIB DIMESYLATE<br/>[FR] FORMES À L'ÉTAT SOLIDE DE DIMÉSYLATE DE PALBOCILIB
  申请人：PLANTEX LTD

  公开号：WO2018009735A1

  公开（公告）日：2018-01-11

  Solid state forms of Palbociclib dimesylate, processes for preparation thereof and use thereof for preparation of Palbociclib are disclosed.

  本发明揭示了Palbociclib二甲基硫酸盐的固态形式，其制备过程以及用于制备Palbociclib的使用。