4-((2-(2-(4-((4-(6-((6-acetyl-8-cyclopentyl-5-methyl-7-oxo-7,8-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-2-yl)amino)pyridin-3-yl)piperazin-1-yl)methyl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl)ethoxy)ethyl)amino)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindoline-1,3-dione | 2366268-80-4

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二嗪烷类
• 英文名称: 4-((2-(2-(4-((4-(6-((6-acetyl-8-cyclopentyl-5-methyl-7-oxo-7,8-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-2-yl)amino)pyridin-3-yl)piperazin-1-yl)methyl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl)ethoxy)ethyl)amino)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindoline-1,3-dione
• 英文别名: CP-10；4-[2-[2-[4-[[4-[6-[(6-acetyl-8-cyclopentyl-5-methyl-7-oxopyrido[2,3-d]pyrimidin-2-yl)amino]pyridin-3-yl]piperazin-1-yl]methyl]triazol-1-yl]ethoxy]ethylamino]-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindole-1,3-dione
• CAS: 2366268-80-4
• 化学式: C₄₄H₄₉N₁₃O₇
• 分子量: 871.956
• InChiKey: PACRWHUPEPCFHX-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 密度：
  1.55±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  二甲基亚砜：200 mg/mL（229.37 mM）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.8
• 重原子数：
  64
• 可旋转键数：
  15
• 环数：
  9.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.43
• 拓扑面积：
  230
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  16

安全信息

• 储存条件：
  -20°C，干燥，密封

制备方法与用途

生物活性

CP-10 是一种具有高选择性、特异性和显著 CDK6 降解潜力 (DC50=2.1 nM) 的 PROTAC。它能够抑制多种造血细胞癌的增殖，包括多发性骨髓瘤，并且对突变和过表达的 CDK6 仍然可以有效降解。

靶点

目标蛋白	DC50 (nM)
CDK6	2.1
Cereblon	-

体外研究

CP-10 在人类胶质母细胞瘤 U251 细胞中诱导约 72% 的 CDK6 蛋白降解，在浓度达到 100 nM 时，这一比例可增加至 89%。与 CDK4 相比，CP-10 引起的 CDK6 降解更为显著（DC50：约 50-80 倍）。此外，CP-10 在多发性骨髓瘤细胞 MM.1S (IC50 ≈10 nM) 和 mantle cell 脾脏淋巴瘤细胞 (在 Mino 中 IC50 ≈8 nM) 中显示出抑制细胞增殖的潜力。

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  帕布昔利布 在 四丁基溴化铵 、 potassium carbonate 、 copper(II) sulfate 、 sodium ascorbate 作用下， 以 二氯甲烷 、 水 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 叔丁醇 为溶剂， 生成 4-((2-(2-(4-((4-(6-((6-acetyl-8-cyclopentyl-5-methyl-7-oxo-7,8-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-2-yl)amino)pyridin-3-yl)piperazin-1-yl)methyl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl)ethoxy)ethyl)amino)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindoline-1,3-dione
  参考文献：
  名称：

  靶向靶向嵌合体降解蛋白的CDK6的潜在和优先降解。

  摘要：

  开发了劫持癌症治疗靶标CDK6的重点PROTAC文库。为理解这些PROTAC中的降解曲线差异，提出了一种设计原则，即“匹配/不匹配”。值得注意的是，通过将CDK6抑制剂palbociclib和E3连接酶CRBN募集者pomalidomide连接起来，可产生具有特定且显着的CDK6降解潜能的强效PROTAC。PROTAC强烈抑制包括多发性骨髓瘤在内的造血癌细胞的增殖，并强烈抑制CDK6的拷贝扩增/突变形式的降解，这表明了其未来的潜在临床应用。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.9b00871