4-((2-(2-(4-((4-(6-((6-acetyl-8-cyclopentyl-5-methyl-7-oxo-7,8-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-2-yl)amino)pyridin-3-yl)piperazin-1-yl)methyl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl)ethoxy)ethyl)amino)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindoline-1,3-dione | 2366268-80-4

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二嗪烷类
• 英文名称: 4-((2-(2-(4-((4-(6-((6-acetyl-8-cyclopentyl-5-methyl-7-oxo-7,8-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-2-yl)amino)pyridin-3-yl)piperazin-1-yl)methyl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl)ethoxy)ethyl)amino)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindoline-1,3-dione
• 英文别名: CP-10；4-[2-[2-[4-[[4-[6-[(6-acetyl-8-cyclopentyl-5-methyl-7-oxopyrido[2,3-d]pyrimidin-2-yl)amino]pyridin-3-yl]piperazin-1-yl]methyl]triazol-1-yl]ethoxy]ethylamino]-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindole-1,3-dione
• CAS: 2366268-80-4
• 化学式: C₄₄H₄₉N₁₃O₇
• 分子量: 871.956
• InChiKey: PACRWHUPEPCFHX-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 密度：
  1.55±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  二甲基亚砜：200 mg/mL（229.37 mM）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.8
• 重原子数：
  64
• 可旋转键数：
  15
• 环数：
  9.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.43
• 拓扑面积：
  230
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  16

安全信息

• 储存条件：
  -20°C，干燥，密封

制备方法与用途

生物活性

CP-10 是一种具有高选择性、特异性和显著 CDK6 降解潜力 (DC50=2.1 nM) 的 PROTAC。它能够抑制多种造血细胞癌的增殖，包括多发性骨髓瘤，并且对突变和过表达的 CDK6 仍然可以有效降解。

靶点

目标蛋白	DC50 (nM)
CDK6	2.1
Cereblon	-

体外研究

CP-10 在人类胶质母细胞瘤 U251 细胞中诱导约 72% 的 CDK6 蛋白降解，在浓度达到 100 nM 时，这一比例可增加至 89%。与 CDK4 相比，CP-10 引起的 CDK6 降解更为显著（DC50：约 50-80 倍）。此外，CP-10 在多发性骨髓瘤细胞 MM.1S (IC50 ≈10 nM) 和 mantle cell 脾脏淋巴瘤细胞 (在 Mino 中 IC50 ≈8 nM) 中显示出抑制细胞增殖的潜力。

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  帕布昔利布 在 四丁基溴化铵 、 potassium carbonate 、 copper(II) sulfate 、 sodium ascorbate 作用下， 以 二氯甲烷 、 水 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 叔丁醇 为溶剂， 生成 4-((2-(2-(4-((4-(6-((6-acetyl-8-cyclopentyl-5-methyl-7-oxo-7,8-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-2-yl)amino)pyridin-3-yl)piperazin-1-yl)methyl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl)ethoxy)ethyl)amino)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindoline-1,3-dione
  参考文献：
  名称：

  靶向靶向嵌合体降解蛋白的CDK6的潜在和优先降解。

  摘要：

  开发了劫持癌症治疗靶标CDK6的重点PROTAC文库。为理解这些PROTAC中的降解曲线差异，提出了一种设计原则，即“匹配/不匹配”。值得注意的是，通过将CDK6抑制剂palbociclib和E3连接酶CRBN募集者pomalidomide连接起来，可产生具有特定且显着的CDK6降解潜能的强效PROTAC。PROTAC强烈抑制包括多发性骨髓瘤在内的造血癌细胞的增殖，并强烈抑制CDK6的拷贝扩增/突变形式的降解，这表明了其未来的潜在临床应用。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.9b00871

文献信息

• Potent and Preferential Degradation of CDK6 via Proteolysis Targeting Chimera Degraders
  作者：Shang Su、Zimo Yang、Hongying Gao、Haiyan Yang、Songbiao Zhu、Zixuan An、Juanjuan Wang、Qing Li、Sarat Chandarlapaty、Haiteng Deng、Wei Wu、Yu Rao

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.9b00871

  日期：2019.8.22

  A focused PROTAC library hijacking cancer therapeutic target CDK6 was developed. A design principle as "match/mismatch" was proposed for understanding the degradation profile differences in these PROTACs. Notably, potent PROTACs with specific and remarkable CDK6 degradation potential were generated by linking CDK6 inhibitor palbociclib and E3 ligase CRBN recruiter pomalidomide. The PROTAC strongly inhibited

  开发了劫持癌症治疗靶标CDK6的重点PROTAC文库。为理解这些PROTAC中的降解曲线差异，提出了一种设计原则，即“匹配/不匹配”。值得注意的是，通过将CDK6抑制剂palbociclib和E3连接酶CRBN募集者pomalidomide连接起来，可产生具有特定且显着的CDK6降解潜能的强效PROTAC。PROTAC强烈抑制包括多发性骨髓瘤在内的造血癌细胞的增殖，并强烈抑制CDK6的拷贝扩增/突变形式的降解，这表明了其未来的潜在临床应用。