(2-{[(3-chlorophenyl)methyl]amino}-7-methoxy-1,3-benzoxazol-5-yl)(2,2-dimethylmorpholin-4-yl)methanone

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 苯并恶唑类
• 英文名称: (2-{[(3-chlorophenyl)methyl]amino}-7-methoxy-1,3-benzoxazol-5-yl)(2,2-dimethylmorpholin-4-yl)methanone
• 化学式: C₂₂H₂₄ClN₃O₄
• 分子量: 429.9
• InChiKey: UZHJACGATLINFM-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.9
• 重原子数：
  30
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.36
• 拓扑面积：
  76.8
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  6

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  香草酸甲酯 在 吡啶 、 4-二甲氨基吡啶 、 氯化亚砜 、 palladium 10% on activated carbon 、 氢气 、 硝酸 、 溶剂黄146 、 N,N-二异丙基乙胺 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 N-[(dimethylamino)-3-oxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridin-1-yl-methylene]-N-methylmethanaminium hexafluorophosphate 、 sodium hydroxide 作用下， 以 四氢呋喃 、 1,4-二氧六环 、 甲醇 、 二氯甲烷 、 水 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 70.0 ℃ 、101.33 kPa 条件下， 反应 101.75h， 生成 (2-{[(3-chlorophenyl)methyl]amino}-7-methoxy-1,3-benzoxazol-5-yl)(2,2-dimethylmorpholin-4-yl)methanone
  参考文献：
  名称：

  具有良好口服药代动力学的中性，非前药凝血酶抑制剂的设计，合成和药理学表征

  摘要：

  尽管在过去的几十年中对口服的小分子凝血酶抑制剂进行了广泛的研究，但只有一种具有非常适度的口服生物利用度的双前药已作为上市药物进入了人类治疗。我们已做出重大努力，以鉴定中性，非前药抑制剂。通过对所有可用内部数据的整体分析，我们能够建立计算模型，并将其用于选择具有最高口服生物利用度可能性的先导系列。在我们的设计中，我们依靠蛋白质结构知识来解决效价问题，并确定了有利理化特性的小窗口以平衡吸收和代谢稳定性。孕烷X受体的蛋白质结构信息有助于克服持续存在的细胞色素P450 3A4诱导问题。通过设计，合成和测试衍生物，将所选化合物系列优化为高效，中性，非前药凝血酶抑制剂。所得的优化化合物BAY1217224已达到首次临床试验，已经证实了所需的药代动力学特性。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.0c01035

文献信息

• Design, Synthesis, and Pharmacological Characterization of a Neutral, Non-Prodrug Thrombin Inhibitor with Good Oral Pharmacokinetics
  作者：Alexander Hillisch、Kersten M. Gericke、Swen Allerheiligen、Susanne Roehrig、Martina Schaefer、Adrian Tersteegen、Simone Schulz、Philip Lienau、Mark Gnoth、Vera Puetter、Roman C. Hillig、Stefan Heitmeier

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.0c01035

  日期：2020.11.12

  Despite extensive research on small molecule thrombin inhibitors for oral application in the past decades, only a single double prodrug with very modest oral bioavailability has reached human therapy as a marketed drug. We have undertaken major efforts to identify neutral, non-prodrug inhibitors. Using a holistic analysis of all available internal data, we were able to build computational models and

  尽管在过去的几十年中对口服的小分子凝血酶抑制剂进行了广泛的研究，但只有一种具有非常适度的口服生物利用度的双前药已作为上市药物进入了人类治疗。我们已做出重大努力，以鉴定中性，非前药抑制剂。通过对所有可用内部数据的整体分析，我们能够建立计算模型，并将其用于选择具有最高口服生物利用度可能性的先导系列。在我们的设计中，我们依靠蛋白质结构知识来解决效价问题，并确定了有利理化特性的小窗口以平衡吸收和代谢稳定性。孕烷X受体的蛋白质结构信息有助于克服持续存在的细胞色素P450 3A4诱导问题。通过设计，合成和测试衍生物，将所选化合物系列优化为高效，中性，非前药凝血酶抑制剂。所得的优化化合物BAY1217224已达到首次临床试验，已经证实了所需的药代动力学特性。