3,4-dithiophenoylmaleimide-N-hexanoic acid

• 分子结构分类: 有机化合物 - 脂质和类脂质分子 - 脂肪酰基
• 英文名称: 3,4-dithiophenoylmaleimide-N-hexanoic acid
• 英文别名: 6-[2,5-Dioxo-3,4-bis(phenylsulfanyl)pyrrol-1-yl]hexanoic acid；6-[2,5-dioxo-3,4-bis(phenylsulfanyl)pyrrol-1-yl]hexanoic acid
• 化学式: C₂₂H₂₁NO₄S₂
• 分子量: 427.545
• InChiKey: QJXWVVBSEAHKJM-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.6
• 重原子数：
  29
• 可旋转键数：
  10
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.23
• 拓扑面积：
  125
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  6

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  3,4-dithiophenoylmaleimide-N-hexanoic acid 、 盐酸多柔比星 在 1-羟基苯并三唑 、 O-(1H-benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate 、 N,N-二异丙基乙胺 作用下， 以 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 20.0 ℃ 、101.33 kPa 条件下， 反应 6.05h， 以92%的产率得到N-(hexanamide-N-doxorubicin)-3,4-dithiophenoylmaleimide
  参考文献：
  名称：

  Next generation maleimides enable the controlled assembly of antibody–drug conjugates via native disulfide bond bridging

  摘要：

  高度均一的ADCs是通过在曲妥珠单抗中高效地连接链间二硫键，使用下一代马来酰亚胺而生成的。

  DOI：

  10.1039/c4ob01550a
• 作为产物：
  描述：

  6-氨基己酸 在 sodium acetate 、 溶剂黄146 作用下， 以 甲醇 为溶剂， 20.0~120.0 ℃ 、101.33 kPa 条件下， 反应 3.42h， 生成 3,4-dithiophenoylmaleimide-N-hexanoic acid
  参考文献：
  名称：

  Next generation maleimides enable the controlled assembly of antibody–drug conjugates via native disulfide bond bridging

  摘要：

  高度均一的ADCs是通过在曲妥珠单抗中高效地连接链间二硫键，使用下一代马来酰亚胺而生成的。

  DOI：

  10.1039/c4ob01550a

文献信息

• Dual intra- and extracellular release of monomethyl auristatin E from a neutrophil elastase-sensitive antibody-drug conjugate
  作者：Imene Ait Mohamed Amar、Steve Huvelle、Emmanuel Douez、Stéphanie Letast、Sylvain Henrion、Marie-Claude Viaud-Massuard、Nicolas Aubrey、Emilie Allard-Vannier、Nicolas Joubert、Caroline Denevault-Sabourin

  DOI：10.1016/j.ejmech.2021.114063

  日期：2022.2

  Antibody-drug conjugates (ADCs) are targeted therapies, mainly used in oncology, consisting in a three-component molecular architecture combining a highly potent drug conjugated via a linker onto a monoclonal antibody (mAb), designed for the selective delivery of the drug to the tumor site. The linker is a key component, defining the ADC stability and mechanism of action, and particularly the drug release strategy

  抗体-药物偶联物 (ADC) 是靶向治疗，主要用于肿瘤学，由三组分分子结构组成，结合通过单克隆抗体 (mAb) 上的接头，设计用于将药物选择性递送至肿瘤部位。接头是一个关键组件，它定义了 ADC 的稳定性和作用机制，尤其是药物释放策略。在这项研究中，我们开发并合成了一种可切割的接头，该接头具有对在肿瘤微环境中过表达的人中性粒细胞弹性蛋白酶 (HNE) 敏感的 Asn-Pro-Val (NPV) 序列。该接头允许使用二硫键重桥技术将细胞渗透性药物单甲基 auristatin E (MMAE) 与曲妥珠单抗进行位点特异性结合。然后在体外评估得到的 ADC. 该偶联物显示出保留的抗原 (Ag) 结合亲和力，并在内化后对 Ag 阳性肿瘤细胞表现出高亚纳摩尔效力，表明接头切割的细胞内机制。虽然在经典条件下在 Ag 阴性细胞上没有观察到该 ADC 的内化和细胞毒活性，但外源 HNE 的补充允许在这些细
• Functional native disulfide bridging enables delivery of a potent, stable and targeted antibody–drug conjugate (ADC)
  作者：João P. M. Nunes、Maurício Morais、Vessela Vassileva、Eifion Robinson、Vineeth S. Rajkumar、Mark E. B. Smith、R. Barbara Pedley、Stephen Caddick、James R. Baker、Vijay Chudasama

  DOI：10.1039/c5cc03557k

  日期：——

  A next generation maleimide–ADC is shown to have excellent stability in blood serum, as well as high potency and selectivity in vitro.

  一种下一代马来酰亚胺-ADC在血清中表现出优异的稳定性，以及高效性和选择性 vitro。
• Chemical Modification of Antibodies
  申请人：UCL Business PLC

  公开号：US20150031861A1

  公开（公告）日：2015-01-29

  The present invention relates to antibodies and antibody fragments, one or more of whose native inter-chain disulfide bridges have been replaced with a specific bridging moiety. The bridging moiety can be selectively targeted to inter-chain disulfide bonds within the antibody or antibody fragment, enabling the construction of more homogenously modified products such as antibody-drug conjugates.

  本发明涉及抗体和抗体片段，其中一个或多个原生的链间二硫键已被一种特定的桥接基团所取代。该桥接基团可以选择性地靶向抗体或抗体片段内的链间二硫键，从而实现构建更均质修饰产品，如抗体-药物结合物。
• Impact of cathepsin B-sensitive triggers and hydrophilic linkers on<i>in vitro</i>efficacy of novel site-specific antibody–drug conjugates
  作者：Francesca Bryden、Camille Martin、Stéphanie Letast、Eva Lles、Inmaculada Viéitez-Villemin、Anaïs Rousseau、Cyril Colas、Marie Brachet-Botineau、Emilie Allard-Vannier、Christel Larbouret、Marie-Claude Viaud-Massuard、Nicolas Joubert

  DOI：10.1039/c7ob02780j

  日期：——

  Herein we describe the synthesis and evaluation of four novel HER2-targeting, cathepsin B-sensitive antibody–drug conjugates bearing a monomethylauristatin E (MMAE) cytotoxic payload, constructed via the conjugation of cleavable linkers to trastuzumab using a site-specific bioconjugation methodology. These linkers vary by both cleavable trigger motif and hydrophilicity, containing one of two cathepsin

  在本文中，我们描述了四种新的靶向HER2的，组织蛋白酶B敏感抗体-药物偶联物的合成和评估，这些偶联物带有单甲基auristatin E（MMAE）细胞毒性有效载荷，是通过使用位点特异性生物缀合方法将可裂解的接头缀合至曲妥珠单抗而构建的。这些接头因可裂解的触发基序和亲水性而变化，包含两个组织蛋白酶B敏感的二肽之一（Val-Cit和Val-Ala），并通过应用PEG 12间隔基产生亲水性或疏水性。通过评估物理性质，在体外细胞毒性和产生的抗体-药物偶联物（ADC）的受体亲和力，我们已经证明，虽然两种二肽触发都是有效的，但Val-Ala对疏水性的提高限制了其在此类连接子中的效用。另外，尽管聚乙二醇化增加了接头的亲水性，但这种变化并没有转化为更有利的ADC亲水性或效力。尽管所有描述的结构均具有出色的体外细胞毒性，但具有ValCitPABMMAE接头的ADC显示出了体外效价，结构均质性和亲水性的最有希望的组合，有待进一步评估其治疗潜力。
• Site-Specific Conjugation of Auristatins onto Engineered scFv Using Second Generation Maleimide to Target HER2-positive Breast Cancer <i>in Vitro</i>
  作者：Nicolas Aubrey、Emilie Allard-Vannier、Camille Martin、Francesca Bryden、Stéphanie Letast、Cyril Colas、Zineb Lakhrif、Nils Collinet、Isabelle Dimier-Poisson、Igor Chourpa、Marie-Claude Viaud-Massuard、Nicolas Joubert

  DOI：10.1021/acs.bioconjchem.8b00668

  日期：2018.11.21

  Antibody-drug conjugates (ADC) are spearheading vectorized chemotherapy against cancer, with 4 FDA-approved ADCs and 79 in clinical trials. However, most ADCs are produced using a stochastic bioconjugation method, target hematological cancers, and are derived from a full immunoglobulin-G (IgG). These factors limit their efficacy, especially against solid tumors which remain difficult to treat. Here we report the site-specific conjugation of a single auristatin derivative onto an engineered anti-HER2 single chain fragment variable (scFv) of the trastuzumab antibody, generating new scFv-drug conjugates (SDC). Two cysteines were judiciously incorporated at the beginning of the scFv hexahistidine tag, in order to allow controlled bioconjugation of a heterobifunctional linker including a second generation maleimide (SGM), either cleavable (for monomethyl auristatin E) or noncleavable (for monomethyl auristatin F). Our data indicated that both SDCs conserved their affinity to HER2 in comparison to the native scFv, and were efficiently able to kill in vitro HER2-positive SK-BR-3 cells at subnanomolar concentrations (EC50 of 0.68 nM and 0.32 nM). No effect was observed on HER2-negative MCF-7 cells. Ours results showed efficient targeting of site-specific SDCs against HER2-positive breast cancer cells. This work represents a first important step in the design of more effective small conjugates, paving the way for future in vivo translation to evaluate their full potential.

  抗体-药物偶联物（ADC）是抗癌的载体化化疗先锋，目前有4种ADC获得FDA批准，79种ADC正在临床试验中。然而，大多数ADC都是采用随机生物偶联方法生产的，靶向血液系统癌症，并且源自完整的免疫球蛋白G（IgG）。这些因素限制了ADC的疗效，尤其是对仍然难以治疗的实体瘤。在此，我们报告了一种耳毒蛋白衍生物与曲妥珠单抗的工程化抗HER2单链片段可变（scFv）的特定位点偶联，从而产生了新的scFv-药物偶联物（SDC）。为了实现异二元官能团连接子的可控生物偶联，我们在scFv六组氨酸标签的开头巧妙地加入了两个半胱氨酸，其中包含第二代马来酰亚胺（SGM），可裂解（用于单甲基耳毒蛋白E）或不可裂解（用于单甲基耳毒蛋白F）。我们的数据表明，与天然scFv相比，两种SDC均保持了与HER2的亲和力，并且能够以亚纳摩尔浓度（EC50为0.68 nM和0.32 nM）有效杀死体外HER2阳性的SK-BR-3细胞。对HER2阴性的MCF-7细胞没有观察到任何影响。我们的结果表明，特定位点SDC能够有效靶向HER2阳性的乳腺癌