diethyl ((E)-3-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)acryloyl)glycyl-L-valyl-D-glutamate

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机聚合物 - 多肽
• 英文名称: diethyl ((E)-3-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)acryloyl)glycyl-L-valyl-D-glutamate
• 英文别名: coumaroyl(3-OMe)-Gly-Val-D-Glu(OEt)-OEt；diethyl (2R)-2-[[(2S)-2-[[2-[[(E)-3-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)prop-2-enoyl]amino]acetyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]pentanedioate
• 化学式: C₂₆H₃₇N₃O₉
• 分子量: 535.594
• InChiKey: MRZZVWZLVGNCBE-FJQRSJHESA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.2
• 重原子数：
  38
• 可旋转键数：
  17
• 环数：
  1.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.5
• 拓扑面积：
  169
• 氢给体数：
  4
• 氢受体数：
  9

上下游信息

• 下游产品

  中文名称	英文名称	CAS号	化学式	分子量
  ——	((E)-3-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)acryloyl)glycyl-Lvalyl-D-glutamic acid	——	C22H29N3O9	479.487

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  diethyl ((E)-3-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)acryloyl)glycyl-L-valyl-D-glutamate 在 palladium 10% on activated carbon 、 氢气 、 溶剂黄146 作用下， 20.0 ℃ 、101.33 kPa 条件下， 反应 2.0h， 以100%的产率得到diethyl (3-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)propanoyl)glycyl-L-valyl-D-glutamate
  参考文献：
  名称：

  Desmuramylpeptide NOD2 激动剂的结构微调定义了它们的体内佐剂活性

  摘要：

  我们报告了一系列具有改进的体外和体内佐剂特性的核苷酸结合寡聚化结构域蛋白 2 (NOD2) 去壁酰肽激动剂的设计、合成和生物学评估。我们确定了两种有前景的化合物：68，一种有效的纳摩尔体外NOD2 激动剂，以及更亲脂的75，其在体内显示出优异的佐剂活性。这两种化合物在蛋白质和转录水平上对外周血单核细胞具有免疫刺激作用，并增强了树突细胞介导的 T 细胞活化，而75此外还增强了外周血单个核细胞对恶性细胞的细胞毒活性。75的 C 18亲脂尾被鉴定为关键结构元件，其与脂质体递送系统一起赋予体内佐剂活性。因此，脂质体包裹的75在小鼠中显示出有希望的佐剂活性，超过了胞壁酰二肽，同时实现了更平衡的 Th1/Th2 免疫反应，从而突出了其作为疫苗佐剂的潜力。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.1c00644
• 作为产物：
  描述：

  D-谷氨酸 在 4-二甲氨基吡啶 、 氯化亚砜 、 1-羟基苯并三唑 、 盐酸-N-乙基-Nˊ-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺 、 N,N-二异丙基乙胺 、 N,N'-二环己基碳二亚胺 、 三氟乙酸 作用下， 以 二氯甲烷 、 乙酸乙酯 为溶剂， 反应 6.0h， 生成 diethyl ((E)-3-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)acryloyl)glycyl-L-valyl-D-glutamate
  参考文献：
  名称：

  具有天然免疫受体性质的天然免疫受体核苷酸结合寡聚域蛋白2（NOD2）的纳摩尔的去muramylpeptide激动剂的发现。

  摘要：

  一直以来，细菌肽聚糖的一个片段，即Muramyl二肽（MDP），由于其对含有核苷酸结合的寡聚化域的蛋白质2（NOD2）的激动作用，一直被认为是具有佐剂活性的最小片段。迫切需要新型佐剂，而NOD2激动剂提供了尚未开发的潜在候选物。在这里，我们报告一系列新型酰基三肽的设计，合成和表征。已经确定了用于NOD2分子识别的关键结构元素，最终发现了化合物9（迄今为止最有效的去muramylpeptide NOD2激动剂）。化合物9与脂多糖协同作用，增加了人类外周血单核细胞促炎细胞因子的释放。此外，它能够在佐剂小鼠模型中诱导卵清蛋白特异性IgG滴度。这些发现为desmuramylpeptides的结构需求提供了更深入的见解，以激活NOD2，并突出了NOD2激动剂作为疫苗佐剂的潜在用途。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.7b01052

文献信息

• Discovery of Nanomolar Desmuramylpeptide Agonists of the Innate Immune Receptor Nucleotide-Binding Oligomerization Domain-Containing Protein 2 (NOD2) Possessing Immunostimulatory Properties
  作者：Martina Gobec、Tihomir Tomašič、Adela Štimac、Ruža Frkanec、Jurij Trontelj、Marko Anderluh、Irena Mlinarič-Raščan、Žiga Jakopin

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.7b01052

  日期：2018.4.12

  need for novel adjuvants, and NOD2 agonists provide an untapped source of potential candidates. Here, we report the design, synthesis, and characterization of a series of novel acyl tripeptides. A pivotal structural element for molecular recognition by NOD2 has been identified, culminating in the discovery of compound 9, the most potent desmuramylpeptide NOD2 agonist to date. Compound 9 augmented pro-inflammatory

  一直以来，细菌肽聚糖的一个片段，即Muramyl二肽（MDP），由于其对含有核苷酸结合的寡聚化域的蛋白质2（NOD2）的激动作用，一直被认为是具有佐剂活性的最小片段。迫切需要新型佐剂，而NOD2激动剂提供了尚未开发的潜在候选物。在这里，我们报告一系列新型酰基三肽的设计，合成和表征。已经确定了用于NOD2分子识别的关键结构元素，最终发现了化合物9（迄今为止最有效的去muramylpeptide NOD2激动剂）。化合物9与脂多糖协同作用，增加了人类外周血单核细胞促炎细胞因子的释放。此外，它能够在佐剂小鼠模型中诱导卵清蛋白特异性IgG滴度。这些发现为desmuramylpeptides的结构需求提供了更深入的见解，以激活NOD2，并突出了NOD2激动剂作为疫苗佐剂的潜在用途。
• [EN] CONJUGATED TLR7 AND NOD2 AGONISTS<br/>[FR] AGONISTES CONJUGUÉS DE TLR7 ET DE NOD2
  申请人：UNIV LJUBLJANI

  公开号：WO2022084417A1

  公开（公告）日：2022-04-28

  This invention provides covalent conjugates of TLR7 and NOD2 agonists, processes for preparing such compounds and the use of such compounds in medicine.

  这项发明提供了TLR7和NOD2激动剂的共价结合物，制备这种化合物的方法以及在医学中使用这种化合物的用途。
• Discovery of Desmuramylpeptide NOD2 Agonists with Single-Digit Nanomolar Potency
  作者：Samo Guzelj、Špela Bizjak、Žiga Jakopin

  DOI：10.1021/acsmedchemlett.2c00121

  日期：2022.8.11

  series of novel desmuramylpeptide NOD2 agonists. Extensive exploration of chemical space culminated in the discovery of a lipophilic adamantane-moiety-featuring compound 40, the first single-digit nanomolar and the most potent NOD2 agonist in its structural class to date. Moreover, 40 acted synergistically with lipopolysaccharide and interferon-γ to induce the production of cytokines in human peripheral

  先天免疫受体核苷酸结合寡聚化结构域蛋白 2 (NOD2) 是开发结构明确的小分子免疫调节化合物的重要靶点，这些化合物具有巨大的潜力，可用作疫苗佐剂或一般免疫刺激剂。我们在此报告了对一系列新型去胞壁酰肽 NOD2 激动剂的构效关系的研究。对化学空间的广泛探索最终发现了一种亲脂性金刚烷部分的化合物40，这是迄今为止其结构类别中第一个单位数纳摩尔和最有效的 NOD2 激动剂。此外，40与脂多糖和干扰素-γ协同作用，诱导人外周血单核细胞中细胞因子的产生并增强其对K562癌细胞的非特异性细胞毒活性。这些发现提供了对其免疫刺激潜力的初步了解，尤其是与其他免疫增强剂结合使用时。
• Structural Fine-Tuning of Desmuramylpeptide NOD2 Agonists Defines Their <i>In Vivo</i> Adjuvant Activity
  作者：Samo Guzelj、Sanja Nabergoj、Martina Gobec、Stane Pajk、Veronika Klančič、Bram Slütter、Ruža Frkanec、Adela Štimac、Primož Šket、Janez Plavec、Irena Mlinarič-Raščan、Žiga Jakopin

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.1c00644

  日期：2021.6.10

  report on the design, synthesis, and biological evaluation of a series of nucleotide-binding oligomerization-domain-containing protein 2 (NOD2) desmuramylpeptide agonists with improved in vitro and in vivo adjuvant properties. We identified two promising compounds: 68, a potent nanomolar in vitro NOD2 agonist, and the more lipophilic 75, which shows superior adjuvant activity in vivo. Both compounds

  我们报告了一系列具有改进的体外和体内佐剂特性的核苷酸结合寡聚化结构域蛋白 2 (NOD2) 去壁酰肽激动剂的设计、合成和生物学评估。我们确定了两种有前景的化合物：68，一种有效的纳摩尔体外NOD2 激动剂，以及更亲脂的75，其在体内显示出优异的佐剂活性。这两种化合物在蛋白质和转录水平上对外周血单核细胞具有免疫刺激作用，并增强了树突细胞介导的 T 细胞活化，而75此外还增强了外周血单个核细胞对恶性细胞的细胞毒活性。75的 C 18亲脂尾被鉴定为关键结构元件，其与脂质体递送系统一起赋予体内佐剂活性。因此，脂质体包裹的75在小鼠中显示出有希望的佐剂活性，超过了胞壁酰二肽，同时实现了更平衡的 Th1/Th2 免疫反应，从而突出了其作为疫苗佐剂的潜力。
• Covalently Conjugated NOD2/TLR7 Agonists Are Potent and Versatile Immune Potentiators
  作者：Samo Guzelj、Matjaž Weiss、Bram Slütter、Ruža Frkanec、Žiga Jakopin

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.2c00808

  日期：2022.11.24

  bone-marrow-derived dendritic cells. One of these, 4, also generated a strong antigen-specific immune response in vivo, with a Th1-polarized profile. Importantly, our study shows that novel NOD2/TLR7 agonists elicit sophisticated and fine-tuned immune responses that are inaccessible to individual NOD2 and TLR7 agonists.

  亚单位疫苗接种的成功通常依赖于佐剂的谨慎选择。人们对开发可以引发细胞免疫反应的新佐剂非常感兴趣。在这里，我们通过利用两种模式识别受体之间的协同串扰来应对这一挑战：核苷酸结合寡聚化结构域蛋白 2 (NOD2) 和 Toll 样受体 7 (TLR7)。我们设计了两种缀合的 NOD2/TLR7 激动剂，它们在人原代外周血单核细胞和小鼠骨髓来源的树突状细胞中显示出有效的免疫刺激活性。其中之一，4 ，也在体内产生了强烈的抗原特异性免疫反应，具有 Th1 极化轮廓。重要的是，我们的研究表明，新型 NOD2/TLR7 激动剂可引发复杂且微调的免疫反应，这是单个 NOD2 和 TLR7 激动剂无法达到的。