3-(5-(4-chlorobenzyl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-6-cyclopentyl-5-(2,6-dimethoxyphenyl)-4-hydroxypyridin-2(1H)-one

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吡啶及其衍生物
• 英文名称: 3-(5-(4-chlorobenzyl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-6-cyclopentyl-5-(2,6-dimethoxyphenyl)-4-hydroxypyridin-2(1H)-one
• 英文别名: US10336739, Example 239；3-[5-[(4-chlorophenyl)methyl]-1,3,4-oxadiazol-2-yl]-6-cyclopentyl-5-(2,6-dimethoxyphenyl)-4-hydroxy-1H-pyridin-2-one
• 化学式: C₂₇H₂₆ClN₃O₅
• 分子量: 507.974
• InChiKey: YHFJZLGBRDYJKB-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.4
• 重原子数：
  36
• 可旋转键数：
  7
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.3
• 拓扑面积：
  107
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  7

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  间苯二甲醚 在 正丁基锂 、 甲酸铵 、 碳酸氢钠 、 1-丙基磷酸酐 、 lithium hexamethyldisilazane 、 肼 作用下， 以 四氢呋喃 、 1,4-二氧六环 、 乙醇 、 正己烷 、 二氯甲烷 、 乙酸乙酯 为溶剂， 反应 45.67h， 生成 3-(5-(4-chlorobenzyl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-6-cyclopentyl-5-(2,6-dimethoxyphenyl)-4-hydroxypyridin-2(1H)-one
  参考文献：
  名称：

  发现羟基吡啶并酮APJ受体激动剂作为临床候选药物

  摘要：

  Apelin-13是Apelin受体（APJ）受体的内源性肽激动剂，具有改善心力衰竭患者心脏功能的潜力。然而，apelin-13的低血浆稳定性需要连续静脉输注以用于治疗。有几种增加apelin-13稳定性的方法，包括附加药代动力学增强基团，稳定的肽和Fc融合方法。我们寻求一种小分子APJ受体激动剂的方法来靶向具有适合长期口服给药的药代动力学特征的化合物。这份手稿描述了嘧啶系列的顺序优化，导致吡啶酮14，用体外效力相当于内源性配体apelin-13，在多种临床前物种中具有出色的口服生物利用度和PK谱。在急性大鼠压力-容量环模型中，化合物14表现出与apelin-13相似的强大药效学作用，并已被推荐作为临床候选药物。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.0c01878

文献信息

• [EN] 4-HYDROXY-3-(HETEROARYL)PYRIDINE-2-ONE APJ AGONISTS FOR USE IN THE TREATMENT OF CARDIOVASCULAR DISORDERS<br/>[FR] AGONISTES D'APJ 4-HYDROXY-3-(HÉTÉROARYL)PYRIDINE-2-ONE À UTILISER DANS LE TRAITEMENT DE TROUBLES CARDIO-VASCULAIRES
  申请人：BRISTOL MYERS SQUIBB CO

  公开号：WO2016196771A1

  公开（公告）日：2016-12-08

  The present invention provides compounds of Formula (I) wherein all variables are as defined in the specification, and compositions comprising any of such novel compounds. These compounds are APJ agonists which may be used as medicaments.

  本发明提供了公式（I）中所有变量如规范所定义的化合物，以及包含任何此类新化合物的组合物。这些化合物是APJ激动剂，可用作药物。
• 4-HYDROXY-3-(HETEROARYL)PYRIDINE-2-ONE APJ AGONISTS
  申请人：BRISTOL-MYERS SQUIBB COMPANY

  公开号：US20190263791A1

  公开（公告）日：2019-08-29

  The present invention provides compounds of Formula (I): wherein all variables are as defined in the specification, and compositions comprising any of such novel compounds. These compounds are APJ agonists which may be used as medicaments.

  本发明提供了公式（I）的化合物：其中所有变量在说明书中定义，并包括含有任何此类新化合物的组合物。这些化合物是APJ激动剂，可用作药物。
• 4-hydroxy-3-(heteroaryl)pyridine-2-one APJ agonists
  申请人：BRISTOL-MYERS SQUIBB COMPANY

  公开号：US10011594B2

  公开（公告）日：2018-07-03

  The present invention provides compounds of Formula (I): wherein all variables are as defined in the specification, and compositions comprising any of such novel compounds. These compounds are APJ agonists which may be used as medicaments.

  本发明提供了式 (I) 的化合物： 其中所有变量如说明书中所定义，以及包含任何此类新型化合物的组合物。这些化合物是可用作药物的 APJ 激动剂。
• 4-HYDROXY-3-(HETEROARYL)PYRIDINE-2-ONE APJ AGONISTS FOR USE IN THE TREATMENT OF CARDIOVASCULAR DISORDERS
  申请人：Bristol-Myers Squibb Company

  公开号：EP3303330A1

  公开（公告）日：2018-04-11
• Discovery of a Hydroxypyridinone APJ Receptor Agonist as a Clinical Candidate
  作者：James A. Johnson、Soong-Hoon Kim、Ji Jiang、Monique Phillips、William A. Schumacher、Jeffrey S. Bostwick、Peter S. Gargalovic、Joelle M. Onorato、Chiuwa E. Luk、Claudia Generaux、Yan He、Xue-Qing Chen、Carrie Xu、Michael A. Galella、Tao Wang、David A. Gordon、Ruth R. Wexler、Heather J. Finlay

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.0c01878

  日期：2021.3.25

  with the potential for improving cardiac function in heart failure patients. However, the low plasma stability of apelin-13 necessitates continuous intravenous infusion for therapeutic use. There are several approaches to increase the stability of apelin-13 including attachment of pharmacokinetic enhancing groups, stabilized peptides, and Fc-fusion approaches. We sought a small-molecule APJ receptor

  Apelin-13是Apelin受体（APJ）受体的内源性肽激动剂，具有改善心力衰竭患者心脏功能的潜力。然而，apelin-13的低血浆稳定性需要连续静脉输注以用于治疗。有几种增加apelin-13稳定性的方法，包括附加药代动力学增强基团，稳定的肽和Fc融合方法。我们寻求一种小分子APJ受体激动剂的方法来靶向具有适合长期口服给药的药代动力学特征的化合物。这份手稿描述了嘧啶系列的顺序优化，导致吡啶酮14，用体外效力相当于内源性配体apelin-13，在多种临床前物种中具有出色的口服生物利用度和PK谱。在急性大鼠压力-容量环模型中，化合物14表现出与apelin-13相似的强大药效学作用，并已被推荐作为临床候选药物。