N-propyl-4,6,7,10-tetrahydroxy-8,14-didehydro-3,8-dimethoxy-morphinan

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 菲及其衍生物
• 英文名称: N-propyl-4,6,7,10-tetrahydroxy-8,14-didehydro-3,8-dimethoxy-morphinan
• 英文别名: (1S,8R,9R,12S,13S)-4,11-dimethoxy-17-propyl-17-azatetracyclo[7.5.3.01,10.02,7]heptadeca-2(7),3,5,10-tetraene-3,8,12,13-tetrol
• 化学式: C₂₁H₂₉NO₆
• 分子量: 391.464
• InChiKey: IJAYOWPEFHYRLK-ASJYQYTFSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  0.1
• 重原子数：
  28
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.62
• 拓扑面积：
  103
• 氢给体数：
  4
• 氢受体数：
  7

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  (6S,7S,9R,10R,13S)-4,6,7,10-tetrahydroxy-8,14-didehydro-3,8-dimethoxymorphinan 、 丙醛 在 sodium cyanoborohydride 作用下， 以 甲醇 为溶剂， 反应 24.0h， 以68%的产率得到N-propyl-4,6,7,10-tetrahydroxy-8,14-didehydro-3,8-dimethoxy-morphinan
  参考文献：
  名称：

  Potent Antiplasmodial Derivatives of Dextromethorphan Reveal the Ent-Morphinan Pharmacophore of Tazopsine-Type Alkaloids

  摘要：

  碱性物质tazopsine 1在2000年代后期作为一种新型抗疟疾活性化合物被引入，对恶性疟原虫肝阶段具有活性，并有潜力基于这种新型化学支架开发预防药物。然而，tazopsine 1的生物活性的结构决定因素，以及药效团的确切定义仍然难以捉摸，阻碍了进一步的发展。我们发现，虽然抗咳药物右美沙芬（DXM）3缺乏天然活性化合物的复杂立体特异性功能化模式，但在体外具有显著的抗疟疾活性，尽管在小鼠疟疾模型中的预防活性不佳，因此无法直接重新用于治疗疾病。对nor-DXM 15进行有针对性的N-烷基化产生了一个小型类似物库，这些类似物相对于DXM 3在恶性疟原虫无性阶段具有大幅改善的活性。在这些类似物中，N-2'-吡咯甲基- nor-DXM 16i对恶性疟原虫肝和血液阶段的抑制效力比tazopsine 1和DXM 3分别高出2至36倍，其IC50值分别为760 ± 130 nM和2.1 ± 0.4 μM，以及肝/血液阶段选择性为2.8。此外，化合物16i相对于DXM 3在恶性疟原虫I-II和V配子体阶段的活性增加了5至8倍，其IC50值分别为18.5 μM和13.2 μM。 因此，化合物16i可以被认为是一种有前景的新型抗疟疾活性化合物，在ent-吗啡类系列中具有潜在的全周期活性，为进一步的治疗开发铺平了道路（例如，对其在体内的预防活性进行研究）。

  DOI：

  10.3390/pharmaceutics14020372

文献信息

• Alkaloid compounds and their use as anti-malarial drugs
  申请人：UNIVERSITE PIERRE ET MARIE CURIE PARIS VI

  公开号：EP1589004A1

  公开（公告）日：2005-10-26

  The present invention concerns the use of compound of formula I or and their pharmaceutically acceptable salts in the preparation of a pharmaceutical composition useful namely in an anti-malarial prophylactic or curative treatment. The invention also concerns the new compounds and the pharmaceutical compositions comprising the same.

  本发明涉及使用公式I的化合物或其药学上可接受的盐在制备药物组合物方面的应用，特别是在抗疟疾预防或治疗方面的应用。本发明还涉及新的化合物和包含它们的药物组合物。
• US7943633B2
  申请人：——

  公开号：US7943633B2

  公开（公告）日：2011-05-17
• Potent Antiplasmodial Derivatives of Dextromethorphan Reveal the Ent-Morphinan Pharmacophore of Tazopsine-Type Alkaloids
  作者：Antoinette Keita、Jean-François Franetich、Maëlle Carraz、Loïse Valentin、Mallaury Bordessoules、Ludivine Baron、Pierre Bigeard、Florian Dupuy、Valentine Geay、Maurel Tefit、Véronique Sarrasin、Sylvie Michel、Catherine Lavazec、Sandrine Houzé、Dominique Mazier、Valérie Soulard、François-Hugues Porée、Romain Duval

  DOI：10.3390/pharmaceutics14020372

  日期：——

  The alkaloid tazopsine 1 was introduced in the late 2000s as a novel antiplasmodial hit compound active against Plasmodium falciparum hepatic stages, with the potential to develop prophylactic drugs based on this novel chemical scaffold. However, the structural determinants of tazopsine 1 bioactivity, together with the exact definition of the pharmacophore, remained elusive, impeding further development. We found that the antitussive drug dextromethorphan (DXM) 3, although lacking the complex pattern of stereospecific functionalization of the natural hit, was harboring significant antiplasmodial activity in vitro despite suboptimal prophylactic activity in a murine model of malaria, precluding its direct repurposing against the disease. The targeted N-alkylation of nor-DXM 15 produced a small library of analogues with greatly improved activity over DXM 3 against P. falciparum asexual stages. Amongst these, N-2′-pyrrolylmethyl-nor-DXM 16i showed a 2- to 36-fold superior inhibitory potency compared to tazopsine 1 and DXM 3 against P. falciparum liver and blood stages, with respectively 760 ± 130 nM and 2.1 ± 0.4 μM IC50 values, as well as liver/blood phase selectivity of 2.8. Furthermore, cpd. 16i showed a 5- to 8-fold increase in activity relative to DXM 3 against P. falciparum stages I–II and V gametocytes, with 18.5 μM and 13.2 μM IC50 values, respectively. Cpd. 16i can thus be considered a promising novel hit compound against malaria in the ent-morphinan series with putative pan cycle activity, paving the way for further therapeutic development (e.g., investigation of its prophylactic activity in vivo).

  碱性物质tazopsine 1在2000年代后期作为一种新型抗疟疾活性化合物被引入，对恶性疟原虫肝阶段具有活性，并有潜力基于这种新型化学支架开发预防药物。然而，tazopsine 1的生物活性的结构决定因素，以及药效团的确切定义仍然难以捉摸，阻碍了进一步的发展。我们发现，虽然抗咳药物右美沙芬（DXM）3缺乏天然活性化合物的复杂立体特异性功能化模式，但在体外具有显著的抗疟疾活性，尽管在小鼠疟疾模型中的预防活性不佳，因此无法直接重新用于治疗疾病。对nor-DXM 15进行有针对性的N-烷基化产生了一个小型类似物库，这些类似物相对于DXM 3在恶性疟原虫无性阶段具有大幅改善的活性。在这些类似物中，N-2'-吡咯甲基- nor-DXM 16i对恶性疟原虫肝和血液阶段的抑制效力比tazopsine 1和DXM 3分别高出2至36倍，其IC50值分别为760 ± 130 nM和2.1 ± 0.4 μM，以及肝/血液阶段选择性为2.8。此外，化合物16i相对于DXM 3在恶性疟原虫I-II和V配子体阶段的活性增加了5至8倍，其IC50值分别为18.5 μM和13.2 μM。 因此，化合物16i可以被认为是一种有前景的新型抗疟疾活性化合物，在ent-吗啡类系列中具有潜在的全周期活性，为进一步的治疗开发铺平了道路（例如，对其在体内的预防活性进行研究）。