ethyl dispiro[cyclohexane-1,3'-[1,2,4,5]tetroxane-6',2''-tricyclo[3.3.1.1(3,7)]decan]-4-ylacetate

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 英文名称: ethyl dispiro[cyclohexane-1,3'-[1,2,4,5]tetroxane-6',2''-tricyclo[3.3.1.1(3,7)]decan]-4-ylacetate
• 化学式: C₂₀H₃₀O₆
• 分子量: 366.455
• InChiKey: UDIKGLJGRHNOLH-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.7
• 重原子数：
  26
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  6.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.95
• 拓扑面积：
  63.2
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  6

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  ethyl dispiro[cyclohexane-1,3'-[1,2,4,5]tetroxane-6',2''-tricyclo[3.3.1.1(3,7)]decan]-4-ylacetate 在 氢氧化钾 、 水 作用下， 以 甲醇 为溶剂， 反应 1.0h， 以66%的产率得到2-(dispiro[adamantane-2,3'-[1,2,4,5]tetraoxane-6',1”-cyclohexan]-4”-yl)acetic acid
  参考文献：
  名称：

  Design and synthesis of orally active dispiro 1,2,4,5-tetraoxanes; synthetic antimalarials with superior activity to artemisinin

  摘要：

  非对称结构的二环缩酮和螺环四氧戊环通过酸催化下的双氢过氧化物与酮的环化缩合反应设计合成。通过还原胺化反应和酰胺键形成，引入水溶性和极性功能基团，产生了几种体外抗疟活性低至纳摩尔级别的类似物。这类环氧过氧化物药物的若干类似物表现出了前所未有的口服抗疟活性水平。

  DOI：

  10.1039/b613565j
• 作为产物：
  描述：

  4-氧代环己烷乙酸乙酯 在 七氧化二铼 、 甲酸 、 双氧水 作用下， 以 二氯甲烷 、 水 、 乙腈 为溶剂， 反应 3.75h， 生成 ethyl dispiro[cyclohexane-1,3'-[1,2,4,5]tetroxane-6',2''-tricyclo[3.3.1.1(3,7)]decan]-4-ylacetate
  参考文献：
  名称：

  四恶烷-嘧啶腈杂化物作为双阶段抗疟药

  摘要：

  青蒿素或其他内过氧化物与其他药物联合使用是一种预防疟原虫抗药性菌株发展的策略。我们以前的工作表明，包含内过氧化物和乙烯基砜的杂化化合物具有与青蒿素和氯喹相当的高活性，同时通过两种不同的作用机理起作用：氧化应激和福泊西汀抑制。在这项研究中，我们将这种方法改编为一类新的氟泊卡因抑制剂：拟肽嘧啶腈。嘧啶四恶烷杂种对三株恶性疟原虫表现出有效的纳摩尔活性和falcipain-2，并具有较低的细胞毒性。在体内，与对照相比，观察到寄生虫减少和伯氏疟原虫感染小鼠的存活率增加。所有测试的化合物都具有良好的血液分期活性，并且对肝分期寄生虫病具有显着影响，这是任何新型抗疟药最受欢迎的功能。

  DOI：

  10.1021/jm5004528

文献信息

• Design and synthesis of orally active dispiro 1,2,4,5-tetraoxanes; synthetic antimalarials with superior activity to artemisinin
  作者：Richard Amewu、Andrew V. Stachulski、Stephen A. Ward、Neil G. Berry、Patrick G. Bray、Jill Davies、Gael Labat、Livia Vivas、Paul M. O'Neill

  DOI：10.1039/b613565j

  日期：——

  Unsymmetrical dispiro- and spirotetraoxanes have been designed and synthesized via acid-catalyzed cyclocondensation of bis(hydroperoxides) with ketones. Incorporation of water-soluble and polar functionalities, via reductive amination and amide bond formation, produces several analogues with low nanomolar in vitro antimalarial activity. Several analogues display an unprecedented level of oral antimalarial activity for this class of endoperoxide drug.

  非对称结构的二环缩酮和螺环四氧戊环通过酸催化下的双氢过氧化物与酮的环化缩合反应设计合成。通过还原胺化反应和酰胺键形成，引入水溶性和极性功能基团，产生了几种体外抗疟活性低至纳摩尔级别的类似物。这类环氧过氧化物药物的若干类似物表现出了前所未有的口服抗疟活性水平。
• An Endoperoxide‐Based Hybrid Approach to Deliver Falcipain Inhibitors Inside Malaria Parasites
  作者：Rudi Oliveira、Ana S. Newton、Rita C. Guedes、Daniela Miranda、Richard K. Amewu、Abhishek Srivastava、Jiri Gut、Philip J. Rosenthal、Paul M. O'Neill、Stephen A. Ward、Francisca Lopes、Rui Moreira

  DOI：10.1002/cmdc.201300202

  日期：2013.9

  t Plasmodium falciparum malaria in Southeast Asia has reinforced the urgent need to discover novel chemotherapeutic strategies to treat and control malaria. To address this problem, we prepared a set of dual‐acting tetraoxane‐based hybrid molecules designed to deliver a falcipain‐2 (FP‐2) inhibitor upon activation by iron(II) in the parasite digestive vacuole. These hybrids are active in the low nanomolar

  东南亚出现耐青蒿素的恶性疟原虫疟疾，更加迫切需要发现治疗和控制疟疾的新型化疗策略。为了解决这个问题，我们制备了一组双作用四恶烷杂化分子，旨在在寄生虫消化液泡中的铁（II）激活后传递 falcipain-2（FP-2）抑制剂。这些杂种在低纳摩尔范围内对氯喹敏感和耐氯喹恶性疟原虫菌株具有活性。我们还证明，在 FeBr 2存在下或在受感染的红细胞内，这些分子碎片化以释放具有纳摩尔蛋白酶抑制活性的恶性蛋白酶抑制剂。进行分子对接研究以更好地了解基于四恶烷的杂交体与半胱氨酸蛋白酶结合口袋残基之间建立的分子相互作用。我们的结果进一步表明四恶烷伴侣化合物的内在活性可以被掩盖，这表明基于四恶烷的递送系统提供了减弱已知药物的脱靶效应的潜力。
• Comparison of the Reactivity of Antimalarial 1,2,4,5-Tetraoxanes with 1,2,4-Trioxolanes in the Presence of Ferrous Iron Salts, Heme, and Ferrous Iron Salts/Phosphatidylcholine
  作者：Fatima Bousejra-El Garah、Michael He-Long Wong、Richard K. Amewu、Sant Muangnoicharoen、James L. Maggs、Jean-Luc Stigliani、B. Kevin Park、James Chadwick、Stephen A. Ward、Paul M. O’Neill

  DOI：10.1021/jm200768h

  日期：2011.10.13

  4-trioxolanes represent attractive classes of synthetic antimalarial peroxides due to their structural simplicity, good stability, and impressive antimalarial activity. We investigated the reactivity of a series of potent amide functionalized tetraoxanes with Fe(II)gluconate, FeSO4, FeSO4/TEMPO, FeSO4/phosphatidylcholine, and heme to gain knowledge of their potential mechanism of bioactivation and to compare the

  Dispiro-1,2,4,5-四恶烷和1,2,4-三氧戊环因其结构简单，稳定性好和令人印象深刻的抗疟活性而代表了有吸引力的合成抗疟过氧化物类。我们研究了一系列有效的酰胺官能化四恶烷与葡萄糖酸铁（II），FeSO 4，FeSO 4 / TEMPO，FeSO 4的反应性/磷脂酰胆碱和血红素，以了解其潜在的生物激活机制，并将结果与​​相应的1,2,4-三氧戊环比较。自旋捕获实验表明四恶烷的Fe（II）介导的过氧化物活化产生一级和二级C自由基中间体。在Fenton反应条件下，四恶烷和三恶烷与寄生虫消化液膜中存在的主要不饱和脂质磷脂酰胆碱的反应表明，两种内过氧化物在磷脂氧化方面具有共同的反应性，与青蒿素的反应性不同。重要的是，当四恶烷在血红素存在下进行生物活化时，仅观察到以C为中心的仲自由基，该自由基平稳地产生了区域异构药物衍生的血红素加合物。进行了II TPP和Mn II TPP的对接研究，以合
• Identification of a 1,2,4,5-Tetraoxane Antimalarial Drug-Development Candidate (RKA 182) with Superior Properties to the Semisynthetic Artemisinins
  作者：Paul M. O'Neill、Richard K. Amewu、Gemma L. Nixon、Fatima Bousejra ElGarah、Mathirut Mungthin、James Chadwick、Alison E. Shone、Livia Vivas、Hollie Lander、Victoria Barton、Sant Muangnoicharoen、Patrick G. Bray、Jill Davies、B. Kevin Park、Sergio Wittlin、Reto Brun、Michael Preschel、Kesheng Zhang、Stephen A. Ward

  DOI：10.1002/anie.201001026

  日期：——

  drug resistence: From a library of over 150 1,2,4,5‐tetraoxanes, the candidate RKA 182 was selected for preclinical development as an antimalarial agent. RKA 182 has outstanding in vitro activity against resistant strains of P. falciparum and retains this level of activity against southeast asian isolates that failed artemisinin‐based combination therapy.

  抗药性：从超过150种1,2,4,5-四恶烷的文库中，候选RKA 182被选作临床前开发的抗疟药。RKA 182在体外对恶性疟原虫的抗性菌株具有出色的体外活性，并且对以青蒿素为基础的联合治疗失败的东南亚分离株保持了这一水平的活性。
• DISPIRO TETRAOXANE COMPOUNDS AND THEIR USE IN THE TREATMENT OF MALARIA AND/OR CANCER
  申请人：Amewu Richard

  公开号：US20100113436A1

  公开（公告）日：2010-05-06

  A compound having the formula (I) wherein ring A represents a substituted or unsubstituted monocyclic or multicyclic ring; m=any positive integer; n=0-5; X=CH and Y=—C(O)NR 1 R 2 , —NR 1 R 2 or —S(O) 2 R 4 , where R 1 , R 2 and R 4 are each individually selected from the group consisting of H, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted amine, substituted or unsubstituted carbocyclic ring, substituted or unsubstituted heterocyclic ring, or any combination thereof, or R 1 and R 2 are linked so as to form part of a substituted or unsubstituted heterocyclic ring, or X=N and Y=—S(O) 2 R 3 or —C(O)R 3 , where R 3 is selected from the group consisting of H, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted amine, substituted or unsubstituted carbocyclic ring, substituted or unsubstituted heterocyclic ring or any combination thereof.

  化合物的式子为（I），其中环A代表取代或未取代的单环或多环环；m=任何正整数；n=0-5；X=CH，Y=—C（O）NR1R2，—NR1R2或—S（O）2R4，其中R1，R2和R4分别从H，取代或未取代的烷基，取代或未取代的芳基，取代或未取代的胺基，取代或未取代的碳环，取代或未取代的杂环，或任何这些的组合中单独选择，或R1和R2被连接起来形成取代或未取代的杂环的一部分，或X=N且Y=—S（O）2R3或—C（O）R3，其中R3从H，取代或未取代的烷基，取代或未取代的芳基，取代或未取代的胺基，取代或未取代的碳环，取代或未取代的杂环，或任何这些的组合中选择。