依泽替米贝杂质28 | 163380-15-2

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 内酰胺类
• 中文名称: 依泽替米贝杂质28
• 英文名称: (3R,4S,3'R)-1-(4-fluorophenyl)-4-(4-hydroxyphenyl)-3-[3'-(4-fluorophenyl)-3'-hydroxy-propyl]-azetidin-2-one
• 英文别名: 4-(4-(benzyloxy)phenyl)-1-(4-fluorophenyl)-3-(3-(4-fluorophenyl)-3-hydroxypropyl)azetidin-2-one；(3R,4S)-4-(4-(benzyloxy)phenyl)-1-(4-fluorophenyl)-3-(3-(4-fluorophenyl)-3-hydroxypropyl)azetidin-2-one；1-(4-fluorophenyl)-3(S)-[3(S)-(4-fluorophenyl)-3-hydroxypropyl]-4(S)-[4-(phenylmethoxy)phenyl]-2-azetidinone；(4S)-(4-benzyloxyphenyl)-1-(4-fluorophenyl)-(3R)-[(3R)-(4-fluorophenyl)-3-hydroxypropyl]azetidin-2-one；(3R,4S)-1-(4-fluorophenyl)-3-[(3R)-3-(4-fluorophenyl)-3-hydroxypropyl]-4-(4-phenylmethoxyphenyl)azetidin-2-one
• CAS: 163380-15-2
• 化学式: C₃₁H₂₇F₂NO₃
• 分子量: 499.557
• InChiKey: KEYVFYMGVLFXQK-IDZRBWSNSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  5.8
• 重原子数：
  37
• 可旋转键数：
  9
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.19
• 拓扑面积：
  49.8
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  5

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  依泽替米贝杂质28 在 palladium on activated charcoal 氢气 作用下， 以 乙醇 为溶剂， 反应 16.0h， 生成 (3’R)-依折麦布
  参考文献：
  名称：

  Discovery of 1-(4-Fluorophenyl)-(3R)-[3-(4-fluorophenyl)-(3S)- hydroxypropyl]-(4S)-(4-hydroxyphenyl)-2-azetidinone (SCH 58235):  A Designed, Potent, Orally Active Inhibitor of Cholesterol Absorption

  摘要：

  (3R)-(3-苯基丙基)-1,(4S)-双(4-甲氧基苯基)-2-氮杂环丁酮（2，SCH 48461），作为新型的肠道胆固醇吸收抑制剂，近期由Burnett等人提出，并已在人体中展现出降低总血浆胆固醇的效果。本研究考虑了化合物2的潜在代谢位点，并合成了最可能的代谢物。在胆固醇喂养的仓鼠模型中，评估了假设代谢物对血清总胆固醇和肝胆固醇酯降低的口服降胆固醇效力，相较于对照组。 基于对假设代谢物的结构-活性关系（SAR）分析，设计合成了SCH 58235（1，1-(4-氟苯基)-(3R)-[3-(4-氟苯基)-(3S)-羟基丙基]-(4S)-(4-羟基苯基)-2-氮杂环丁酮），旨在通过活性增强氧化来提升疗效，并在潜在有害代谢氧化的位置上进行阻断。同时，制备了一系列化合物2的类似物，引入了战略性放置的羟基和氟原子，以进一步探索2-氮杂环丁酮类胆固醇吸收抑制剂的SAR。 通过对化合物2系列假设代谢物的SAR分析，化合物1被靶向合成，并在胆固醇喂养的仓鼠模型中展现出显著效果，其降低肝胆固醇酯的ED50为0.04 mg/kg/day。

  DOI：

  10.1021/jm970701f
• 作为产物：
  描述：

  (3R,4S)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-4-[4-(苄氧基)苯基]-3-氮杂环丁烷丙酸甲酯 在 lithium hydroxide 、 四(三苯基膦)钯 、 草酰氯 、 dimethyl sulfide borane 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 、 二氯甲烷 为溶剂， 反应 22.0h， 生成 依泽替米贝杂质28
  参考文献：
  名称：

  Discovery of 1-(4-Fluorophenyl)-(3R)-[3-(4-fluorophenyl)-(3S)- hydroxypropyl]-(4S)-(4-hydroxyphenyl)-2-azetidinone (SCH 58235):  A Designed, Potent, Orally Active Inhibitor of Cholesterol Absorption

  摘要：

  (3R)-(3-苯基丙基)-1,(4S)-双(4-甲氧基苯基)-2-氮杂环丁酮（2，SCH 48461），作为新型的肠道胆固醇吸收抑制剂，近期由Burnett等人提出，并已在人体中展现出降低总血浆胆固醇的效果。本研究考虑了化合物2的潜在代谢位点，并合成了最可能的代谢物。在胆固醇喂养的仓鼠模型中，评估了假设代谢物对血清总胆固醇和肝胆固醇酯降低的口服降胆固醇效力，相较于对照组。 基于对假设代谢物的结构-活性关系（SAR）分析，设计合成了SCH 58235（1，1-(4-氟苯基)-(3R)-[3-(4-氟苯基)-(3S)-羟基丙基]-(4S)-(4-羟基苯基)-2-氮杂环丁酮），旨在通过活性增强氧化来提升疗效，并在潜在有害代谢氧化的位置上进行阻断。同时，制备了一系列化合物2的类似物，引入了战略性放置的羟基和氟原子，以进一步探索2-氮杂环丁酮类胆固醇吸收抑制剂的SAR。 通过对化合物2系列假设代谢物的SAR分析，化合物1被靶向合成，并在胆固醇喂养的仓鼠模型中展现出显著效果，其降低肝胆固醇酯的ED50为0.04 mg/kg/day。

  DOI：

  10.1021/jm970701f

文献信息

• Rh-Catalyzed reductive Mannich-type reaction and its application towards the synthesis of (±)-ezetimibe
  作者：Motoyuki Isoda、Kazuyuki Sato、Yurika Kunugi、Satsuki Tokonishi、Atsushi Tarui、Masaaki Omote、Hideki Minami、Akira Ando

  DOI：10.3762/bjoc.12.157

  日期：——

  An effective synthesis for syn-β-lactams was achieved using a Rh-catalyzed reductive Mannich-type reaction. A rhodium–hydride complex (Rh–H) derived from diethylzinc (Et₂Zn) and a Rh catalyst was used for the 1,4-reduction of an α,β-unsaturated ester to give a Reformatsky-type reagent, which in turn, reacted with an imine to give the syn-β-lactam. Additionally, the reaction was applied to the synthesis of (±)-ezetimibe, a potent β-lactamic cholesterol absorption inhibitor.

  通过使用钌催化的还原曼尼希型反应，成功实现了对 syn-β-内酰胺的有效合成。从二乙基锌（Et₂Zn）和钌催化剂派生的钌-氢化物络合物（Rh–H）用于α,β-不饱和酯的1,4-还原，以提供类似改革试剂的反应物，后者再与亚胺反应生成 syn-β-内酰胺。此外，该反应还被应用于合成 (±)-依泽替米，这是一种强效的β-内酰胺胆固醇吸收抑制剂。

• Total Synthesis of Ezetimibe, a Cholesterol Absorption Inhibitor
  作者：Marcin Śnieżek、Sebastian Stecko、Irma Panfil、Bartłomiej Furman、Marek Chmielewski

  DOI：10.1021/jo400807c

  日期：2013.7.19

  the N–O bond, elimination of a water molecule, hydrogenation of the double bond, rearrangement of the six-membered lactone ring into a β-lactam moiety, and final deprotection of the phenolic hydroxyl group. Highly stereoselective Sc(OTf)3-catalyzed 1,3-dipolar cycloaddition was the most crucial step of the synthesis. Owing to the rigid transition state of the cycloaddition, the absolute configuration

  从（R）-6-（4-氟苯基）-5,6-dihydro-2 H -pyran-2-one 7合成了一种强力的β-乳脂胆固醇吸收抑制剂Ezetimibe（1）。分析了独立的途径以选择最佳途径，该途径涉及与C-（4-苄氧基苯基）-N-（4-氟苯基）-硝基（8）进行1,3-偶极环加成，在苯甲基的苄基位置进行分子内亲核置换。内酯，N–O键断裂，消除水分子，双键氢化，六元内酯环重排成β-内酰胺部分以及酚羟基的最终脱保护。高立体选择性Sc（OTf）3-催化的1,3-偶极环加成反应是合成中最关键的步骤。由于环加成的刚性过渡态，起始内酯的绝对构型控制了最终分子1的其他立体中心的形成。
• Lutidine‐Based Chiral Pincer Manganese Catalysts for Enantioselective Hydrogenation of Ketones
  作者：Linli Zhang、Yitian Tang、Zhaobin Han、Kuiling Ding

  DOI：10.1002/anie.201814751

  日期：2019.4

  activities (up to 9800 TON; TON=turnover number), broad substrate scope (81 examples), good functional‐group tolerance, and excellent enantioselectivities (85–98 % ee) in the hydrogenation of various ketones. These aspects are rare in earth‐abundant metal catalyzed hydrogenations. The utility of the protocol have been demonstrated in the asymmetric synthesis of a variety of key intermediates for chiral drugs

  已经开发了一系列含有基于核苷的手性钳式配体的Mn I配合物，这些配合物具有模块化和可调的结构。该配合物在各种酮的氢化反应中显示出前所未有的高活性（高达9800 TON； TON =周转数），广泛的底物范围（81个实例），良好的官能团耐受性和出色的对映选择性（85-98％ee）。这些方面在稀土金属催化的氢化反应中很少见。该协议的实用性已在手性药物的多种关键中间体的不对称合成中得到证明。初步的机理研究表明，底物与催化剂相互作用的外层模式可能主导了催化作用。
• 手性氨基-吡啶-膦三齿配体、锰络合物、其制备方法和应用
  申请人：中国科学院上海有机化学研究所

  公开号：CN111320651B

  公开（公告）日：2023-01-17

  本发明公开了一种手性氨基‑吡啶‑膦三齿配体、锰络合物、其制备方法和应用。本发明手性氨基‑吡啶‑膦三齿配体如式II所示，该手性氨基‑吡啶‑膦三齿配体的锰络合物可用于高效、高对映选择性地催化氢化酮类化合物制备手性醇类化合物。本发明的手性氨基‑吡啶‑膦三齿配体和锰络合物合成工艺简单，稳定性好，催化活性高，反应条件温和。
• Double Asymmetric Hydrogenation of α-Iminoketones: Facile Synthesis of Enantiopure Vicinal Amino Alcohols
  作者：Jiang Wang、Xin Lin、Pan-Lin Shao、Jingyuan Song、Jialin Wen、Xumu Zhang

  DOI：10.1021/acscatal.1c03635

  日期：2021.10.15

  presents an Rh/DuanPhos-catalyzed double asymmetric hydrogenation of α-iminoketones for accessing chiral vicinal amino alcohols, which are privileged motifs in pharmaceuticals, agrochemicals, fine chemicals, chiral auxiliaries, organocatalysts, etc. Compared with existing methods, this methodology has the following advantages, such as one-pot operation, high efficiency, operational simplicity, limited

  本研究介绍了 Rh/DuanPhos 催化的 α-亚氨基酮的双不对称氢化，以获取手性邻氨基醇，这是药物、农用化学品、精细化学品、手性助剂、有机催化剂等中的特权基序。与现有方法相比，该方法具有具有一锅操作、效率高、操作简单、浪费少、反应范围广、收率高（90～96%）和立体选择性（高达>99:1 dr；>99.9% ee）等优点。此外，通过分离和分析反应中间体，揭示了转化的机制是逐步反应。