5-bromo-6-((3-hydroxypropyl)amino)-N-(4-(trifluoromethoxy)phenyl)nicotinamide

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 英文名称: 5-bromo-6-((3-hydroxypropyl)amino)-N-(4-(trifluoromethoxy)phenyl)nicotinamide
• 英文别名: 5-bromo-6-(3-hydroxypropylamino)-N-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]pyridine-3-carboxamide
• 化学式: C₁₆H₁₅BrF₃N₃O₃
• 分子量: 434.213
• InChiKey: IXAXWWJURGWJOW-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.1
• 重原子数：
  26
• 可旋转键数：
  7
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.25
• 拓扑面积：
  83.5
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  8

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  5-bromo-6-((3-hydroxypropyl)amino)-N-(4-(trifluoromethoxy)phenyl)nicotinamide 、 2-甲氧基-5-嘧啶硼酸 在 bis-triphenylphosphine-palladium(II) chloride 、 sodium carbonate 作用下， 以 乙二醇二甲醚 、 乙醇 、 水 为溶剂， 反应 0.33h， 生成 2-((3-hydroxypropyl)amino)-6'-methoxy-N-(4-(trifluoromethoxy)phenyl)-[3,3'-bipyridine]-5-carboxamide
  参考文献：
  名称：

  [EN] BENZAMIDE DERIVATIVES FOR INHIBITING THE ACTIVITY OF ABL1, ABL2 AND BCR-ABL1
  [FR] DÉRIVÉS DE BENZAMIDE POUR INHIBER L'ACTIVITÉ D'ABL1, D'ABL2 ET DE BCR-ABL2

  摘要：

  本发明涉及式(I)的化合物：其中Y、Y、R、R 2、R 3和R 4在发明摘要中有定义；能够抑制BCR-ABL1及其突变体的活性。本发明还提供了一种制备本发明化合物的方法，包括含有这种化合物的药物制剂以及使用这种化合物治疗癌症的方法。

  公开号：

  WO2013171640A1
• 作为产物：
  描述：

  3-bromo-2-chloro-5-pyridinecarbonyl chloride 在 N,N-二异丙基乙胺 作用下， 以 四氢呋喃 、 异丙醇 为溶剂， 反应 3.0h， 生成 5-bromo-6-((3-hydroxypropyl)amino)-N-(4-(trifluoromethoxy)phenyl)nicotinamide
  参考文献：
  名称：

  发现Ascminib（ABL001），BCR-ABL1酪氨酸激酶活性的变构抑制剂

  摘要：

  慢性粒细胞性白血病（CML）源自BCR-ABL1癌蛋白的组成型活性。靶向ATP结合位点的酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）已将CML转化为慢性可控制的疾病。但是，由于ATP位点突变阻碍了药物结合，一些患者出现了耐药性。我们描述了asciminib（ABL001）的发现，这是第一种到达临床的变构BCR-ABL1抑制剂。Asciminib结合BCR-ABL1的肉豆蔻口袋，并保持抗TKI耐药性ATP站点突变的活性。尽管由于肉豆蔻酸位点突变会产生抗药性，但这些突变对ATP竞争性抑制剂敏感，因此，asciminib与ATP竞争性TKI的组合可抑制抗药性的出现。使用NMR和X射线的基于片段的筛选产生了肉豆蔻口袋的配体。基于NMR的构象分析指导了这些非活性配体向ABL1抑制剂的转化。对效力，理化，药代动力学和类药物特性进行进一步的基于结构的优化，最终达到了asciminib的要求，目前正在对CML患者进行临床研究。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.8b01040

文献信息

• COMPOUNDS AND COMPOSITIONS FOR INHIBITING THE ACTIVITY OF ABL1, ABL2 AND BCR-ABL1
  申请人：Furet Pascal

  公开号：US20150183801A1

  公开（公告）日：2015-07-02

  The present invention relates to compounds of formula (I): in which Y, Y, R, R 2, R 3 and R 4 are defined in the Summary of the Invention; capable of inhibiting the activity of BCR-ABL1 and mutants thereof. The invention further provides a process for the preparation of compounds of the invention, pharmaceutical preparations comprising such compounds and methods of using such compounds in the treatment of cancers.

  本发明涉及式(I)的化合物：其中Y，Y，R，R2，R3和R4在发明摘要中定义; 能够抑制BCR-ABL1及其突变体的活性。本发明还提供了一种制备本发明化合物的方法，包括这些化合物的制药制剂以及使用这些化合物治疗癌症的方法。
• Compounds and compositions for inhibiting the activity of ABL1, ABL2 and BCR-ABL1
  申请人：Furet Pascal

  公开号：US09278981B2

  公开（公告）日：2016-03-08

  The present invention relates to compounds of formula (I): in which Y, Y, R, R 2, R 3 and R 4 are defined in the Summary of the Invention; capable of inhibiting the activity of BCR-ABL1 and mutants thereof. The invention further provides a process for the preparation of compounds of the invention, pharmaceutical preparations comprising such compounds and methods of using such compounds in the treatment of cancers.

  本发明涉及公式(I)的化合物：其中Y，Y，R，R2，R3和R4在本发明摘要中定义；能够抑制BCR-ABL1及其突变体的活性。 本发明还提供了一种制备本发明化合物的方法，包括这些化合物的制药制剂以及使用这些化合物治疗癌症的方法。
• BENZAMIDE DERIVATIVES FOR INHIBITING THE ACTIVITY OF ABL1, ABL2 AND BCR-ABL1
  申请人：Novartis AG

  公开号：EP2858988A1

  公开（公告）日：2015-04-15
• US9278981B2
  申请人：——

  公开号：US9278981B2

  公开（公告）日：2016-03-08
• Discovery of Asciminib (ABL001), an Allosteric Inhibitor of the Tyrosine Kinase Activity of BCR-ABL1
  作者：Joseph Schoepfer、Wolfgang Jahnke、Giuliano Berellini、Silvia Buonamici、Simona Cotesta、Sandra W. Cowan-Jacob、Stephanie Dodd、Peter Drueckes、Doriano Fabbro、Tobias Gabriel、Jean-Marc Groell、Robert M. Grotzfeld、A. Quamrul Hassan、Chrystèle Henry、Varsha Iyer、Darryl Jones、Franco Lombardo、Alice Loo、Paul W. Manley、Xavier Pellé、Gabriele Rummel、Bahaa Salem、Markus Warmuth、Andrew A. Wylie、Thomas Zoller、Andreas L. Marzinzik、Pascal Furet

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.8b01040

  日期：2018.9.27

  constitutive activity of the BCR-ABL1 oncoprotein. Tyrosine kinase inhibitors (TKIs) that target the ATP-binding site have transformed CML into a chronic manageable disease. However, some patients develop drug resistance due to ATP-site mutations impeding drug binding. We describe the discovery of asciminib (ABL001), the first allosteric BCR-ABL1 inhibitor to reach the clinic. Asciminib binds to the myristate

  慢性粒细胞性白血病（CML）源自BCR-ABL1癌蛋白的组成型活性。靶向ATP结合位点的酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）已将CML转化为慢性可控制的疾病。但是，由于ATP位点突变阻碍了药物结合，一些患者出现了耐药性。我们描述了asciminib（ABL001）的发现，这是第一种到达临床的变构BCR-ABL1抑制剂。Asciminib结合BCR-ABL1的肉豆蔻口袋，并保持抗TKI耐药性ATP站点突变的活性。尽管由于肉豆蔻酸位点突变会产生抗药性，但这些突变对ATP竞争性抑制剂敏感，因此，asciminib与ATP竞争性TKI的组合可抑制抗药性的出现。使用NMR和X射线的基于片段的筛选产生了肉豆蔻口袋的配体。基于NMR的构象分析指导了这些非活性配体向ABL1抑制剂的转化。对效力，理化，药代动力学和类药物特性进行进一步的基于结构的优化，最终达到了asciminib的要求，目前正在对CML患者进行临床研究。