化合物 T14178 | 1254698-46-8

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 中文名称: 化合物 T14178
• 英文名称: (2R)-1-benzyl-N-(4-(cyclopropylamino)-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-5-oxopyrrolidine-2-carboxamide
• 英文别名: Alicapistat；(2R)-1-benzyl-N-[4-(cyclopropylamino)-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl]-5-oxopyrrolidine-2-carboxamide
• CAS: 1254698-46-8
• 化学式: C₂₅H₂₇N₃O₄
• 分子量: 433.507
• InChiKey: MMLDHJRGTZHNHV-BPGUCPLFSA-N

物化性质

• 密度：
  1.29±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  二甲基亚砜：8.33 mg/ml（19.22 mM）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.4
• 重原子数：
  32
• 可旋转键数：
  9
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.36
• 拓扑面积：
  95.6
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  4

制备方法与用途

Alicapistat（ABT-957）是一种具有口服活性的选择性抑制剂，能够针对人类钙激活的中性蛋白酶（calpains）1和2，并且有潜力用于治疗阿尔茨海默病（AD）。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  化合物 T14178 在 SFC 作用下， 以49.5 %的产率得到(2R)-1-benzyl-N-[(2R)-4-(cyclopropylamino)-3,4-dioxo-1-phenylbutan-2-yl]-5-oxopyrrolidine-2-carboxamide
  参考文献：
  名称：

  [EN] CALPAIN MODULATORS AND THERAPEUTIC USES THEREOF
  [FR] MODULATEURS DE CALPAIN ET LEURS UTILISATIONS THÉRAPEUTIQUES

  摘要：

  公开号：

  WO2018064119A8
• 作为产物：
  描述：

  3-((R)-1-benzyl-5-oxopyrrolidine-2-carboxamido)-2-hydroxy-4-phenylbutanoic acid 在 二氯乙酸 、 1-羟基苯并三唑 、 盐酸-N-乙基-Nˊ-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺 作用下， 以 二氯甲烷 、 二甲基亚砜 为溶剂， 反应 16.17h， 生成 化合物 T14178
  参考文献：
  名称：

  Discovery of ABT-957: 1-Benzyl-5-oxopyrrolidine-2-carboxamides as selective calpain inhibitors with enhanced metabolic stability

  摘要：

  Aberrant activation of calpain has been observed in various pathophysiological disorders including neurode-generative diseases such as Alzheimer's Disease. Here we describe our efforts on ketoamide-based 1-benzyl-5-oxopyrrolidine-2-carboxamides as a novel series of highly selective calpain inhibitors mitigating the metabolic liability of carbonyl reduction. The most advanced compound from this new series, namely A-1212805 (ABT-957, Alicapistat) proceeded to clinical phase I studies.

  DOI：

  10.1016/j.bmcl.2019.05.034

文献信息

• CARBOXAMIDE COMPOUNDS AND THEIR USE AS CALPAIN INHIBITORS
  申请人：Mack Helmut

  公开号：US20110086879A1

  公开（公告）日：2011-04-14

  The present invention relates to novel carboxamide compounds and their use for the manufacture of a medicament. The carboxamide compounds are inhibitors of calpain (calcium dependant cysteine proteases). The invention therefore also relates to the use of these carboxamide compounds for treating a disorder associated with an elevated calpain activity. The carboxamide compounds are compounds of the general formula I in which R 1 , R 2 , R 3a , R 3b , R 4 , Q, Y, A and X have the meanings mentioned in the claims and the description, the tautomers thereof and the pharmaceutically suitable salts thereof. In particular, the compounds have the general formula Ia and Ib in which R 1 , r, R 2b , R 3a , R 3b , R 4 , Y and X have the meanings mentioned in the claims, including the tautomers thereof and the pharmaceutically suitable salts thereof. Of these compounds those are preferred wherein Y is a moiety CH 2 —CH 2 , CH 2 —CH 2 —CH 2 , N(R y# )—CH 2 , N(R y# )—CH 2 —CH 2 or CH═CH—CH═, each optionally having 1 or 2 H-atoms replaced with identical or different radicals R y , wherein R y and R y# have the meanings mentioned in the claims.

  本发明涉及新型羧酰胺化合物及其用于制备药物的用途。这些羧酰胺化合物是钙依赖性半胱氨酸蛋白酶（calpain）的抑制剂。因此，本发明还涉及使用这些羧酰胺化合物治疗与升高的calpain活性相关的疾病。这些羧酰胺化合物是通式I的化合物，其中R1、R2、R3a、R3b、R4、Q、Y、A和X具有所述权利要求和说明书中提到的含义，它们的互变异构体和药学上适用的盐。特别是，化合物具有通式Ia和Ib，其中R1、r、R2b、R3a、R3b、R4、Y和X具有所述权利要求中提到的含义，包括其互变异构体和药学上适用的盐。其中，首选Y是CH2-CH2、CH2-CH2-CH2、N（Ry#）-CH2、N（Ry#）-CH2-CH2或CH=CH-CH=的基团，每个基团可选择性地用相同或不同的基团Ry替换1或2个氢原子，其中Ry和Ry#具有所述权利要求中提到的含义。
• Calpain modulators and therapeutic uses thereof
  申请人：Blade Therapeutics, Inc.

  公开号：US10934261B2

  公开（公告）日：2021-03-02

  Disclosed herein are small molecule calpain modulator compositions, pharmaceutical compositions, the use and preparation thereof.

  本文公开了小分子钙蛋白酶调节剂组合物、药物组合物及其用途和制备方法。
• Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2019, 29, 1968-1973
  作者：

  DOI：——

  日期：——
• CALPAIN MODULATORS AND THERAPEUTIC USES THEREOF
  申请人：BLADE THERAPEUTICS, INC.

  公开号：US20200123114A1

  公开（公告）日：2020-04-23

  Disclosed herein are small molecule calpain modulator compositions, pharmaceutical compositions, the use and preparation thereof.
• METHOD OF TREATING FIBROTIC DISEASE
  申请人：BLADE THERAPEUTICS, INC.

  公开号：US20210113560A1

  公开（公告）日：2021-04-22

  Disclosed herein are methods of treating fibrotic disorders by administering compounds selective for CAPN1, CAPN2, and/or CAPN9 such that side effects, off pathway interactions, and/or toxicities are minimized Such methods may, for example, minimize unintended effects of therapeutic compounds by providing dosing and dosage forms that minimize the level of unbound drug within the relevant tissues of a patient undergoing treatment.