卡泊三醇 | 112965-21-6

• 物质功能分类: 原料药 - 专科用药 - 皮肤科用药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 脂质和类脂质分子 - 类固醇和类固醇衍生物
• 中文名称: 卡泊三醇
• 中文别名: 达力士；钙泊三醇；(1a,3b,5z,7e,22e,24s)-24-环丙基-9,10-开环胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇；卡泊三醇搽剂
• 英文名称: calcipotriene
• 英文别名: CALCIPOTRIOL；(1R,3S,5Z)-5-[(2E)-2-[(1R,3aS,7aR)-1-[(E,2R,5S)-5-cyclopropyl-5-hydroxypent-3-en-2-yl]-7a-methyl-2,3,3a,5,6,7-hexahydro-1H-inden-4-ylidene]ethylidene]-4-methylidenecyclohexane-1,3-diol
• CAS: 112965-21-6
• 化学式: C₂₇H₄₀O₃
• 分子量: 412.613
• InChiKey: LWQQLNNNIPYSNX-UROSTWAQSA-N

物化性质

• 熔点：
  166-168°C
• 沸点：
  582.0±50.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.12±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  DMSO：可溶15mg/mL，澄清
• 物理描述：
  Solid

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.3
• 重原子数：
  30
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.7
• 拓扑面积：
  60.7
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  3

ADMET

代谢

肝脏。系统性吸收后，钙泊三醇的代谢迅速，并且通过类似于天然激素的途径进行。主要代谢物与原化合物相比活性大大降低。

Hepatic. Calcipotriene metabolism following systemic uptake is rapid, and occurs via a similar pathway to the natural hormone. The primary metabolites are much less potent than the parent compound.

来源:DrugBank

代谢

肝脏。系统性吸收后，钙泊三醇的代谢迅速，通过类似于天然激素的途径进行。主要代谢物比原化合物的效力要低得多。 消除途径：该维生素的活性形式，1,25-二羟基维生素D3（钙三醇），已知通过肝脏循环并随胆汁排出。有证据表明，母体的1,25-二羟基维生素D3（钙三醇）可能进入胎儿循环，但尚不清楚它是否通过人乳排出。

Hepatic. Calcipotriene metabolism following systemic uptake is rapid, and occurs via a similar pathway to the natural hormone. The primary metabolites are much less potent than the parent compound. Route of Elimination: The active form of the vitamin, 1,25-dihydroxy vitamin D3 (calcitriol), is known to be recycled via the liver and excreted in the bile. There is evidence that maternal 1,25-dihydroxy vitamin D3 (calcitriol) may enter the fetal circulation, but it is not known whether it is excreted in human milk.

来源:Toxin and Toxin Target Database (T3DB)

毒理性

• 毒性总结

卡泊三醇治疗银屑病的精确机制尚不完全清楚。然而，已经证实卡泊三醇与钙三醇对维生素D受体的亲和力相似，而在调节钙代谢方面的活性不到钙三醇的1%。维生素D受体（VDR）属于类固醇/甲状腺受体超家族，存在于包括甲状腺、骨骼、肾脏以及免疫系统的T细胞等多种不同组织的细胞上。已知T细胞在银屑病中发挥作用，认为卡泊三醇与VDR的结合调节了T细胞在细胞分化和增殖相关基因的转录。

The precise mechanism of calcipotriol in remitting psoriasis is not well-understood. However, it has been shown to have comparable affinity with calcitriol for the Vitamin D receptor, while being less than 1% as active as the calcitriol in regulating calcium metabolism. The Vitamin D receptor (VDR) belongs to the steroid/thyroid receptor superfamily, and is found on the cells of many different tissues including the thyroid, bone, kindney, and T cells of the immune system. T cells are known to play a role in psoriasis, and it is thought that the binding of calcipotriol to the VDR modulates the T cells gene transcription of cell differentiation and proliferation related genes.

来源:Toxin and Toxin Target Database (T3DB)

毒理性

• 致癌物分类

对人类不具有致癌性（未被国际癌症研究机构IARC列名）。

No indication of carcinogenicity to humans (not listed by IARC).

来源:Toxin and Toxin Target Database (T3DB)

毒理性

• 在妊娠和哺乳期间的影响

◉ 母乳喂养期间使用概述：目前没有关于母乳喂养期间使用钙泊三醇的信息。由于局部应用后吸收不良，钙泊三醇对哺乳婴儿的风险可能较低，通常认为在哺乳期间使用是可以接受的，甚至可以用于乳头区域。避免将含有倍他米松（恩斯提尔）的复合产品应用于乳房。只有水溶性乳膏或凝胶产品应应用于乳房，因为软膏可能会使婴儿通过舔舐接触到高水平的矿物石蜡。 ◉ 对哺乳婴儿的影响：截至修订日期，未找到相关的已发布信息。 ◉ 对泌乳和母乳的影响：截至修订日期，未找到相关的已发布信息。

◉ Summary of Use during Lactation:No information is available on the use of calcipotriene during breastfeeding. Because it is poorly absorbed after topical application, calcipotriene is probably a low risk to the nursing infant and is generally considered acceptable during breastfeeding, even to the nipple area. Avoid application of the combination product containing betamethasone (Enstilar) to the breast. Only water-miscible cream or gel products should be applied to the breast because ointments may expose the infant to high levels of mineral paraffins via licking. ◉ Effects in Breastfed Infants:Relevant published information was not found as of the revision date. ◉ Effects on Lactation and Breastmilk:Relevant published information was not found as of the revision date.

来源:Drugs and Lactation Database (LactMed)

毒理性

• 暴露途径

临床研究表明，当放射性标记软膏局部应用于银屑病斑块时，大约6%（+3%，标准差）的卡泊三烯剂量被系统吸收；当应用于正常皮肤时，大约为5%（+2.6%，标准误）。

Clinical studies with radiolabeled ointment indicate that approximately 6% (+3%, SD) of the applied dose of calcipotriene is absorbed systemically when the ointment is applied topically to psoriasis plaques or 5% (+2.6%, SO) when applied to normal skin.

来源:Toxin and Toxin Target Database (T3DB)

毒理性

• 症状

外用卡泊三烯可以吸收足够的量以产生全身作用。过度使用卡泊三烯已观察到血钙升高。

Topically applied calcipotriene can be absorbed in sufficient amounts to produce systemic effects. Elevated serum calcium has been observed with excessive use of calcipotriene.

来源:Toxin and Toxin Target Database (T3DB)

吸收、分配和排泄

• 吸收

临床试验表明，当放射性标记软膏局部应用于银屑病斑块时，大约6%（标准差+3%）的卡泊三烯剂量被全身吸收；当应用于正常皮肤时，全身吸收率大约为5%（标准差+2.6%）。

Clinical studies with radiolabeled ointment indicate that approximately 6% (+3%, SD) of the applied dose of calcipotriene is absorbed systemically when the ointment is applied topically to psoriasis plaques or 5% (+2.6%, SO) when applied to normal skin.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 消除途径

维生素的活性形式，1,25-二羟维生素D3（钙三醇），已知是通过肝脏回收并通过胆汁排泄的。有证据表明，母体的1,25-二羟维生素D3（钙三醇）可能进入胎儿循环，但尚不清楚它是否会被排泄在人类乳汁中。

The active form of the vitamin, 1,25-dihydroxy vitamin D3 (calcitriol), is known to be recycled via the liver and excreted in the bile. There is evidence that maternal 1,25-dihydroxy vitamin D3 (calcitriol) may enter the fetal circulation, but it is not known whether it is excreted in human milk.

来源:DrugBank

安全信息

• 危险品标志：
  Xi
• 安全说明：
  S26
• 危险类别码：
  R36/37/38
• WGK Germany：
  3
• 海关编码：
  2906195000

制备方法与用途

这段文字详细描述了卡泊三醇的合成过程，可以总结为以下几个步骤：

1. 合成化合物 (Ⅲ)

• 将卡泊三醇前体经过一系列反应最终得到化合物 (Ⅲ)。
• 化合物 (Ⅲ) 经过硫化和氧化后生成化合物 (IVa) 和 (IVb)。

2. 硫化

• 化合物 (IVa) 进行硫化，形成化合物 (Va) 和 (Vb)。其中化合物 (Va) 为主要产物。

3. 醇解和转化

• 化合物 (Va) 经过醇解后转化为化合物 (Ⅵa)，而化合物 (Ⅳb) 转变为化合物 (Ⅵb)。
• 将这两种化合物混合，进一步反应生成化合物 (Ⅶ)。

4. 还原和烷基化

• 化合物 (Ⅶ) 经过氧化还原和环化反应得到最终产物卡泊三醇（化合物 (Ⅸ)）。

5. 纯化和结晶

• 最终通过重结晶等方法纯化并结晶化卡泊三醇，获得纯度较高的产品。

具体步骤如下：

1. 合成 (Ⅲ):

   • 从卡泊三醇前体开始反应得到化合物 (Ⅲ)。

2. 硫化:

   • 化合物 (Ⅲ) 经过硫化生成 (IVa) 和 (IVb)。
   • 针对 (IVa)，进行氧化还原反应得到 (Va) 和 (Vb)。

3. 醇解和转化:

   • 从 (Va) 获得 (Ⅵa)，由 (IVb) 得到 (Ⅵb)。
   • 混合 (Ⅵa) 和 (Ⅵb)，在 DMSO 中进行反应生成 (Ⅶ)。

4. 还原和烷基化:

   • 化合物 (Ⅶ) 经过进一步的还原得到化合物 (Ⅷ)。
   • 最终经过环化反应生成卡泊三醇 (Ⅸ)。

5. 纯化与结晶:

   • 通过重结晶等方法最终制备出纯度较高的卡泊三醇。

总结

整个合成过程涉及了多步复杂的化学反应，包括硫化、氧化还原、环化等步骤。每个步骤都有详细的温度控制和试剂用量说明，确保产物的高产率和高质量。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  卡泊三醇 在 氨 、 水 作用下， 反应 50.0h， 生成 钙泊三醇一水合物
  参考文献：
  名称：

  Procedure to obtain calcipotriol hydrate

  摘要：

  获取骨化三醇水合物的步骤。描述了一种用于获取骨化三醇水合物的步骤，该步骤包括在水中无机溶剂存在下反应无水骨化三醇。

  公开号：

  US20080167505A1
• 作为产物：
  描述：

  5,6-反式-卡泊三醇 在 9-乙酰基蒽 作用下， 以 丙酮 为溶剂， 生成 卡泊三醇
  参考文献：
  名称：

  Method for preparing analogue of vitamin D

  摘要：

  揭示了一种制备C1，C24-二羟基维生素D类似物的方法。特别是在这里揭示了从维生素D2起始物质制备钙醇和他卡尔西醇的方法。钙醇（化合物1(a)）和他卡尔西醇（化合物1(b)）可以通过本发明的方法合成。此外，使用该方法合成钙醇只需要九个步骤。同样，使用本方法合成他卡尔西醇只需要十个步骤。因此，本方法具有更少的工艺步骤和更高的产量，相对于传统方法而言，代表了一种改进。

  公开号：

  US20070088007A1

文献信息

• [EN] COMPOUNDS AND COMPOSITIONS COMPRISING CDK INHIBITORS AND METHODS FOR THE TREATMENT OF CANCER<br/>[FR] COMPOSÉS ET COMPOSITIONS COMPRENANT DES INHIBITEURS DES CDK ET MÉTHODES DE TRAITEMENT DU CANCER
  申请人：UNIV GEORGIA STATE RES FOUND

  公开号：WO2010129858A1

  公开（公告）日：2010-11-11

  Disclosed herein are compounds suitable for use as antitumor agents, methods for treating cancer wherein the disclosed compounds are used in making a medicament for the treatment of cancer, methods for treating a tumor comprising, administering to a subject a composition comprising one or more of the disclosed cytotoxic agents, and methods for preparing the disclosed antitumor agents.

  本文披露了适用作抗肿瘤药剂的化合物，用于治疗癌症的方法，其中所披露的化合物用于制备治疗癌症的药物，治疗肿瘤的方法包括向受试者施用包含一种或多种所披露的细胞毒性药剂的组合物，以及制备所披露的抗肿瘤药剂的方法。
• [EN] INHIBITORS OF BRUTON'S TYROSINE KINASE<br/>[FR] INHIBITEURS DE TYROSINE KINASE DE BRUTON
  申请人：BIOCAD JOINT STOCK CO

  公开号：WO2018092047A1

  公开（公告）日：2018-05-24

  The present invention relates to a new compound of formula I: or pharmaceutically acceptable salt, solvate or stereoisomer thereof, wherein: V1 is C or N, V2 is C(R2) or N, whereby if V1 is C then V2 is N, if V1 is C then V2 is C(R2), or if V1 is N then V2 is C(R2); each n, k is independently 0, 1; each R2, R11 is independently H, D, Hal, CN, NR'R", C(O)NR'R", C1-C6 alkoxy; R3 is H, D, hydroxy, C(O)C1-C6 alkyl, C(O)C2-C6 alkenyl, C(O)C2-C6 alkynyl, C1-C6 alkyl; R4 is H, Hal, CN, CONR'R", hydroxy, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkoxy; L is CH2, NH, O or chemical bond; R1 is selected from the group of the fragments, comprising: Fragment 1, Fragment 2, Fragment 3 each A1, A2, A3, A4 is independently CH, N, CHal; each A5, A6, A7, A8, A9 is independently C, CH or N; R5 is H, CN, Hal, CONR'R", C1-C6 alkyl, non-substituted or substituted by one or more halogens; each R' and R" is independently selected from the group, comprising H, C1-C6 alkyl, C1-C6 cycloalkyl, aryl; R6 is selected from the group: [formula II] each R7, R8, R9, R10 is independently vinyl, methylacetylenyl; Hal is CI, Br, I, F, which have properties of inhibitor of Bruton's tyrosine kinase (Btk), to pharmaceutical compositions containing such compounds, and their use as pharmaceuticals for treatment of diseases and disorder.

  本发明涉及一种新的化合物，其化学式为I：或其药学上可接受的盐、溶剂化合物或立体异构体，其中：V1为C或N，V2为C(R2)或N，如果V1为C，则V2为N，如果V1为C，则V2为C(R2)，或者如果V1为N，则V2为C(R2)；每个n，k独立地为0或1；每个R2，R11独立地为H，D，Hal，CN，NR'R"，C(O)NR'R"，C1-C6烷氧基；R3为H，D，羟基，C(O)C1-C6烷基，C(O)C2-C6烯基，C(O)C2-C6炔基，C1-C6烷基；R4为H，Hal，CN，CONR'R"，羟基，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基；L为CH2，NH，O或化学键；R1从包括的片段组中选择：片段1，片段2，片段3，每个A1，A2，A3，A4独立地为CH，N，CHal；每个A5，A6，A7，A8，A9独立地为C，CH或N；R5为H，CN，Hal，CONR'R"，C1-C6烷基，未取代或被一个或多个卤素取代；每个R'和R"独立地从包括H，C1-C6烷基，C1-C6环烷基，芳基的组中选择；R6从组中选择：[化学式II]每个R7，R8，R9，R10独立地为乙烯基，甲基乙炔基；Hal为CI，Br，I，F，具有布鲁顿酪氨酸激酶（Btk）抑制剂的性质，以及含有这种化合物的药物组合物，以及它们作为治疗疾病和紊乱的药物的用途。
• [EN] NOVEL COMPOUNDS AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS THEREOF FOR THE TREATMENT OF INFLAMMATORY DISORDERS<br/>[FR] NOUVEAUX COMPOSÉS ET COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES LES COMPRENANT POUR LE TRAITEMENT DE TROUBLES INFLAMMATOIRES
  申请人：GALAPAGOS NV

  公开号：WO2017012647A1

  公开（公告）日：2017-01-26

  The present invention discloses compounds according to Formula (I), wherein R1, R3, R4, R5, L1, and Cy are as defined herein. The present invention also provides compounds, methods for the production of said compounds of the invention, pharmaceutical compositions comprising the same and their use in allergic or inflammatory conditions, autoimmune diseases, proliferative diseases, transplantation rejection, diseases involving impairment of cartilage turnover, congenital cartilage malformations, and/or diseases associated with hypersecretion of IL6 and/or interferons. The present invention also methods for the prevention and/or treatment of the aforementioned diseases by administering a compound of the invention.

  本发明公开了根据式（I）的化合物，其中R1、R3、R4、R5、L1和Cy如本文所定义。本发明还提供了该发明的化合物、制备该化合物的方法、包括相同化合物的药物组合物以及它们在过敏或炎症症状、自身免疫疾病、增殖性疾病、移植排斥、涉及软骨周转障碍的疾病、先天软骨畸形和/或与IL6和/或干扰素过度分泌相关的疾病中的使用。本发明还提供了通过给予该发明的化合物来预防和/或治疗上述疾病的方法。
• [EN] BRUTON'S TYROSINE KINASE INHIBITORS<br/>[FR] INHIBITEURS DE LA TYROSINE KINASE DE BRUTON
  申请人：PFIZER

  公开号：WO2014068527A1

  公开（公告）日：2014-05-08

  Disclosed herein are compounds that form covalent bonds with Bruton's tyrosine kinase (BTK). Methods for the preparation of the compounds are disclosed. Also disclosed are pharmaceutical compositions that include the compounds. Methods of using the BTK inhibitors are disclosed, alone or in combination with other therapeutic agents, for the treatment of autoimmune diseases or conditions, heteroimmune diseases or conditions, cancer, including lymphoma, and inflammatory diseases or conditions. (Formula I)

  本文披露了一种与Bruton's酪氨酸激酶（BTK）形成共价键的化合物。公开了制备这些化合物的方法。还披露了包括这些化合物的药物组合物。公开了使用BTK抑制剂的方法，单独或与其他治疗剂联合治疗自身免疫疾病或症状、异源免疫疾病或症状、癌症，包括淋巴瘤，以及炎症性疾病或症状的方法。 (化学式I)
• [EN] FUSED PYRAZOLE DERIVATIVES AS JAK INHIBITORS<br/>[FR] DÉRIVÉS DE PYRAZOLE CONDENSÉS UTILISÉS EN TANT QU'INHIBITEURS DE JAK
  申请人：ALMIRALL SA

  公开号：WO2017220431A1

  公开（公告）日：2017-12-28

  Novel fused pyrazole derivatives of Formula (I) are disclosed; as well as process for their preparation, pharmaceutical compositions comprising them and their use in therapy as inhibitors of Janus Kinases (JAK).

  公开了式（I）的新型融合吡唑衍生物；以及它们的制备方法，包含它们的药物组合物以及它们作为Janus激酶（JAK）抑制剂在治疗中的用途。