双马来酸盐阿法替尼 | 850140-73-7

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - 蛋白酪氨酸激酶
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二氮杂萘
• 中文名称: 双马来酸盐阿法替尼
• 中文别名: 阿法替尼二马来酸盐；双马来酸阿法替尼；阿法替尼顺丁烯二酸盐；阿法替尼双马来酸盐；马来酸阿法替尼
• 英文名称: Afatinib Dimaleate
• 英文别名: (Z)-but-2-enedioic acid;(E)-N-[4-(3-chloro-4-fluoroanilino)-7-[(3S)-oxolan-3-yl]oxyquinazolin-6-yl]-4-(dimethylamino)but-2-enamide
• CAS: 850140-73-7
• 化学式: C32H33ClFN5O11
• 分子量: 718.1
• InChiKey: USNRYVNRPYXCSP-JUGPPOIOSA-N

物化性质

• 熔点：
  >237oC (dec.)
• 溶解度：
  可溶于DMSO（少许）、甲醇（少许）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.81
• 重原子数：
  50
• 可旋转键数：
  12
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.22
• 拓扑面积：
  238
• 氢给体数：
  6
• 氢受体数：
  16

安全信息

• 海关编码：
  29339900
• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335

制备方法与用途

用途

双马来酸盐阿法替尼是阿法替尼(BIBW 2992) (B377000)的一种盐，是一种氨基甲苯胺取代的喹唑啉衍生物，用于治疗呼吸道、肺、胃肠道、胆管和胆囊的癌症和疾病。它是不可逆地抑制EGFR和HER2激酶活性的苯胺喹唑啉。

应用

双马来酸盐阿法替尼是有机合成中间体和医药中间体，适用于实验室研发过程和化工医药合成过程中。

简介

阿法替尼是一种新一代口服小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI），不可逆地阻滞ErbB家族，包括EGFR在内的整个家族。与一代可逆的EGFR TKI不同的是，阿法替尼会不可逆地与EGFR结合，从而关闭癌细胞信号通路、抑制肿瘤生长。

适应症

1. 具有表皮生长因子受体(EGFR)基因敏感突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)，且未接受过EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗。
2. 含铂化疗期间或化疗后疾病进展的局部晚期或转移性鳞状组织学类型的非小细胞肺癌(NSCLC)。

生物活性

Afatinib (BIBW 2992) Dimaleate 不可逆地抑制EGFR/HER2，包括EGFR(wt)，EGFR(L858R)，EGFR(L858R/T790M)和HER2，IC50分别为0.5 nM、0.4 nM、10 nM和14 nM。它对Gefitinib抵抗型L858R-T790M EGFR突变体的活性比为100倍，并可诱导自噬。

靶点	值
EGFR (L858R) (细胞自由测定)	0.4 nM
EGFR (wt) (细胞自由测定)	0.5 nM
EGFR (L858R/T790M) (细胞自由测定)	10 nM
HER2 (细胞自由测定)	14 nM

体外研究

在表达野生型(H1666)或L858R/T790M (NCI-H1975) EGFR的肺癌细胞系中，Afatinib比erlotinib、gefitinib和lapatinib更有效地抑制了细胞生长。Afatinib同样对表达HER2 776insV (NCI-H1781) 或EGFR E746_A750del (HCC827)的NSCLC细胞系有效，但对表达野生型EGFR 和HER2的A549细胞无效。Afatinib增强了topotecan和mitoxantrone对SP细胞的细胞毒性，并增加了诱导凋亡的作用。

体内研究

在MDA-MB-453移植瘤模型中，Afatinib（20 mg/kg，口服给药）显著诱导肿瘤衰退，累积治疗/对照肿瘤体积比（T/C比）为2%，并下调了EGFR和AKT磷酸化水平。在A7、A431、FaDu、UT-SCC-14和UT-SCC-15移植瘤模型中，Afatinib（30 mg/kg，口服给药）显著延长了肿瘤生长时间。在HER2扩增移植瘤模型中，Afatinib（30 mg/kg，口服给药）显著抑制了肿瘤生长，并显著延长了生存期。在HER2阳性胃癌NCI-N87移植瘤模型中，Afatinib（25 mg/kg）口服给药4天显著减小了肿瘤体积，在第21天几乎完全治愈了肿瘤。

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  阿法替尼 、 顺丁烯二酸 在 乙醇 作用下， 以 乙醇 为溶剂， 反应 5.0h， 生成 双马来酸盐阿法替尼
  参考文献：
  名称：

  Process for preparing amino crotonyl compounds

  摘要：

  一种改进的制备4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N,N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-((S)-四氢呋喃-3-氧基)-喹唑啉及相关氨基丙烯酰化合物的方法，以及制备适用于作为药物活性物质的4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N,N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-((S)-四氢呋喃-3-氧基)-喹唑啉的适当盐。

  公开号：

  US08426586B2

文献信息

• NOVEL SALTS AND POLYMORPHIC FORMS OF AFATINIB
  申请人：Gidwani Ramesh Matioram

  公开号：US20140051713A1

  公开（公告）日：2014-02-20

  Afatinib salts and crystalline forms thereof are described in the present application and processes for their preparation. Crystalline forms of Afatinib are also described in the present application and processes for their preparation. The present invention also includes pharmaceutical compositions of such Afatinib salts and crystalline forms thereof or crystalline forms of Afatinib, methods of their preparation and the use thereof in the treatment of a patient in need thereof.

  本申请描述了Afatinib盐及其晶体形式，并介绍了其制备过程。本申请还描述了Afatinib的晶体形式及其制备过程。本发明还包括这些Afatinib盐和晶体形式或Afatinib的晶体形式的药物组合物，它们的制备方法以及它们在治疗需要的患者中的使用。
• Salts and polymorphic forms of Afatinib
  申请人：Gidwani Ramesh Matioram

  公开号：US09012464B2

  公开（公告）日：2015-04-21

  Afatinib salts and crystalline forms thereof are described in the present application and processes for their preparation. Crystalline forms of Afatinib are also described in the present application and processes for their preparation. The present invention also includes pharmaceutical compositions of such Afatinib salts and crystalline forms thereof or crystalline forms of Afatinib, methods of their preparation and the use thereof in the treatment of a patient in need thereof.

  本申请描述了Afatinib盐及其结晶形式，以及它们的制备过程。本申请还描述了Afatinib的结晶形式以及它们的制备过程。本发明还包括这些Afatinib盐和结晶形式或Afatinib的结晶形式的制药组合物，它们的制备方法以及在治疗需要的患者中使用它们的方法。
• Crystalline Forms of Afatinib Monomaleate, Preparation Methods and Pharmaceutical Compositions Thereof
  申请人：Hangzhou Pushai Pharmaceutical Technology Co., LTD.

  公开号：US20160207907A1

  公开（公告）日：2016-07-21

  The present invention relates to the novel solid forms of Afatinib monomaleate and preparation methods thereof; the solid forms of Afatinib monomaleate of the present invention have many improved properties as compared to the known crystalline form of Afatinib salt; and the present invention also relates to pharmaceutical compositions containing the novel solid forms of Afatinib monomaleate as well as the uses thereof for treating terminal non-small cell lung cancer (NSCLS) and HER2 positive advanced breast cancer.

  本发明涉及Afatinib monomaleate的新型固态形式及其制备方法；本发明的Afatinib monomaleate固态形式与已知的Afatinib盐的晶体形式相比，具有许多改进的性质；本发明还涉及含有Afatinib monomaleate的新型固态形式的制药组合物，以及其用于治疗晚期非小细胞肺癌（NSCLS）和HER2阳性晚期乳腺癌的用途。
• CRYSTALLINE FORMS OF AFATINIB DI-MALEATE
  申请人：IVAX INTERNATIONAL GMBH

  公开号：US20160122329A1

  公开（公告）日：2016-05-05

  The present disclosure encompasses crystalline forms of Afatininb di-maleate and methods of their use.

  本公开涵盖了阿法替尼双马来酸盐的晶体形式及其使用方法。
• SOLID PHARMACEUTICAL FORMULATIONS COMPRISING BIBW 2992
  申请人：Boehringer Ingelheim International GmbH

  公开号：EP2299971B1

  公开（公告）日：2016-05-25