N-(1-(4,5-dimethyl-6-(1-methyl-1H-pyrazol-5-yl)pyridazin-3-yl)piperidin-4-yl)-4-(2-fluorophenoxy)-2-(trifluoromethyl)benzamide

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 英文名称: N-(1-(4,5-dimethyl-6-(1-methyl-1H-pyrazol-5-yl)pyridazin-3-yl)piperidin-4-yl)-4-(2-fluorophenoxy)-2-(trifluoromethyl)benzamide
• 英文别名: N-[1-[4,5-dimethyl-6-(2-methylpyrazol-3-yl)pyridazin-3-yl]piperidin-4-yl]-4-(2-fluorophenoxy)-2-(trifluoromethyl)benzamide
• 化学式: C₂₉H₂₈F₄N₆O₂
• 分子量: 568.574
• InChiKey: RJVSAFSEBQQZPH-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  5.1
• 重原子数：
  41
• 可旋转键数：
  6
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.31
• 拓扑面积：
  85.2
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  10

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  3,6-二氯-4,5-二甲基哒嗪 在 potassium fluoride 、 potassium phosphate 、 potassium tert-butylate 、 potassium carbonate 、 N,N-二异丙基乙胺 、 三氟乙酸 、 N-[(dimethylamino)-3-oxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridin-1-yl-methylene]-N-methylmethanaminium hexafluorophosphate 作用下， 以 二氯甲烷 、 二甲基亚砜 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 间二甲苯 为溶剂， 反应 19.0h， 生成 N-(1-(4,5-dimethyl-6-(1-methyl-1H-pyrazol-5-yl)pyridazin-3-yl)piperidin-4-yl)-4-(2-fluorophenoxy)-2-(trifluoromethyl)benzamide
  参考文献：
  名称：

  合成和评估新型二甲基哒嗪衍生物作为刺猬信号通路抑制剂。

  摘要：

  我们在此报告了一系列结构修饰的二甲基哒嗪化合物作为新型刺猬蛋白信号通路抑制剂的设计与合成。Taladegib的双环酞嗪核心和4-甲基氨基-哌啶部分分别被二甲基哒嗪和不同的氮杂环结构单元取代。体外Gli-荧光素酶测定结果表明，新的支架仍保留了有效的抑制效力。发现哌啶-4-胺部分是药效基团二甲基哒嗪与氟取代的苯甲酰基之间的最佳连接基。此外，还研究了通过不同的脂族或芳族环对1-甲基-1H-吡唑和4-氟-2-（三氟甲基）苯甲酰胺的优化，并描述了SAR。发现几种新的衍生物以纳摩尔IC50值显示有效的Hh信号抑制活性。在这些化合物中，化合物11c表现出最高的抑制效能，IC50值为2.33 nM，可与先导化合物Taladegib媲美。11c在ptch +/- p53-/-小鼠髓母细胞瘤同种异体移植模型中的体内功效也表明了令人鼓舞的结果。

  DOI：

  10.1016/j.bmc.2018.04.058

文献信息

• Synthesis and evaluation of novel dimethylpyridazine derivatives as hedgehog signaling pathway inhibitors
  作者：Chenglin Wang、Mingfei Zhu、Xiuhong Lu、Hong Wang、Weili Zhao、Xiongwen Zhang、Xiaochun Dong

  DOI：10.1016/j.bmc.2018.04.058

  日期：2018.7

  We report herein the design and synthesis of a series of structural modified dimethylpyridazine compounds as novel hedgehog signaling pathway inhibitors. The bicyclic phthalazine core and 4-methylamino-piperidine moiety of Taladegib were replaced with dimethylpyridazine and different azacycle building blocks, respectively. The in vitro Gli-luciferase assay results demonstrate that the new scaffold

  我们在此报告了一系列结构修饰的二甲基哒嗪化合物作为新型刺猬蛋白信号通路抑制剂的设计与合成。Taladegib的双环酞嗪核心和4-甲基氨基-哌啶部分分别被二甲基哒嗪和不同的氮杂环结构单元取代。体外Gli-荧光素酶测定结果表明，新的支架仍保留了有效的抑制效力。发现哌啶-4-胺部分是药效基团二甲基哒嗪与氟取代的苯甲酰基之间的最佳连接基。此外，还研究了通过不同的脂族或芳族环对1-甲基-1H-吡唑和4-氟-2-（三氟甲基）苯甲酰胺的优化，并描述了SAR。发现几种新的衍生物以纳摩尔IC50值显示有效的Hh信号抑制活性。在这些化合物中，化合物11c表现出最高的抑制效能，IC50值为2.33 nM，可与先导化合物Taladegib媲美。11c在ptch +/- p53-/-小鼠髓母细胞瘤同种异体移植模型中的体内功效也表明了令人鼓舞的结果。