2-cyclopropyl-N-[5-[2-(7,7-dimethyl-4-oxo-1,2,6,8-tetrahydrocyclopenta[3,4]pyrrolo[3,5-b]pyrazin-3-yl)-3-(hydroxymethyl)-4-pyridyl]-1-methyl-2-oxo-3-pyridyl]acetamide

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吡啶及其衍生物
• 英文名称: 2-cyclopropyl-N-[5-[2-(7,7-dimethyl-4-oxo-1,2,6,8-tetrahydrocyclopenta[3,4]pyrrolo[3,5-b]pyrazin-3-yl)-3-(hydroxymethyl)-4-pyridyl]-1-methyl-2-oxo-3-pyridyl]acetamide
• 英文别名: 2-cyclopropyl-N-(2'-(7,7-dimethyl-1-oxo-1,3,4,6,7,8-hexahydro-2H-cyclopenta[4,5]pyrrolo[1,2-a]pyrazin-2-yl)-3'-(hydroxymethyl)-1-methyl-6-oxo-1,6-dihydro-[3,4'-bipyridin]-5-yl)acetamide；2-cyclopropyl-N-[5-[2-(4,4-dimethyl-9-oxo-1,10-diazatricyclo[6.4.0.02,6]dodeca-2(6),7-dien-10-yl)-3-(hydroxymethyl)pyridin-4-yl]-1-methyl-2-oxopyridin-3-yl]acetamide
• 化学式: C₂₉H₃₃N₅O₄
• 分子量: 515.612
• InChiKey: MUXRRJTXHDUNKD-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.7
• 重原子数：
  38
• 可旋转键数：
  6
• 环数：
  6.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.45
• 拓扑面积：
  108
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  5

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  3,5-二溴-1-甲基吡啶-2(1H)-酮 在 盐酸 、 (1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene)palladium(II) dichloride 、 tris-(dibenzylideneacetone)dipalladium(0) 、 potassium phosphate monohydrate 、 水 、 sodium acetate 、 caesium carbonate 、 N,N-二异丙基乙胺 、 4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽 、 N-[(dimethylamino)-3-oxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridin-1-yl-methylene]-N-methylmethanaminium hexafluorophosphate 、 lithium hydroxide 作用下， 以 四氢呋喃 、 1,4-二氧六环 、 水 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 异丙醇 、 甲苯 、 乙腈 为溶剂， 反应 20.0h， 生成 2-cyclopropyl-N-[5-[2-(7,7-dimethyl-4-oxo-1,2,6,8-tetrahydrocyclopenta[3,4]pyrrolo[3,5-b]pyrazin-3-yl)-3-(hydroxymethyl)-4-pyridyl]-1-methyl-2-oxo-3-pyridyl]acetamide
  参考文献：
  名称：

  氟环丙基酰胺的立体化学差异可以调节 Btk 抑制和脱靶活性。

  摘要：

  布鲁顿酪氨酸激酶 (Btk) 被认为在慢性免疫疾病如类风湿性关节炎和狼疮中起致病作用。虽然共价的、不可逆的 Btk 抑制剂被批准用于治疗血液系统恶性肿瘤，但它们未被批准用于自身免疫适应症。在为慢性免疫疾病开发额外系列的可逆 Btk 抑制剂的努力中，我们试图通过使用 2-氨基吡啶基团的环丙基酰胺等排体占据平坦的亲脂性 H2 口袋来与我们的临床阶段抑制剂非布替尼区分开来。虽然保留了类似药物的特性——并且在某些情况下得到了改善——但观察到了以 hERG 抑制形式存在的安全隐患。当掺入氟环丙基酰胺时，发现 Btk 和脱靶活性是立体依赖性的，并以 (R , R )-立体异构体。

  DOI：

  10.1021/acsmedchemlett.0c00249

文献信息

• [EN] HETEROARYL PYRIDONE AND AZA-PYRIDONE AMIDE COMPOUNDS<br/>[FR] COMPOSÉS HÉTÉROARYL PYRIDONE ET AZA-PYRIDONE AMIDE
  申请人：HOFFMANN LA ROCHE

  公开号：WO2015000949A1

  公开（公告）日：2015-01-08

  Heteroaryl pyridone and aza-pyridone amide compounds of Formula (I) are provided, and various substituents including stereoisomers, tautomers, and pharmaceutically acceptable salts thereof, useful for inhibiting Btk, and for treating cancer and immune disorders such as inflammation mediated by Btk. Methods of using compounds of Formula I for in vitro, in situ, and in vivo diagnosis, and treatment of such disorders in mammalian cells, or associated pathological conditions, are disclosed.

  提供了公式（I）的杂环吡啶酮和氮杂吡啶酮酰胺化合物，包括各种取代基，如立体异构体、互变异构体和其药学上可接受的盐，用于抑制Btk，并用于治疗癌症和由Btk介导的炎症等免疫紊乱。公开了使用公式I化合物进行哺乳动物细胞中的体外、体内和原位诊断以及治疗这类疾病或相关病理条件的方法。
• HETEROARYL PYRIDONE AND AZA-PYRIDONE AMIDE COMPOUNDS
  申请人：Genentech, Inc.

  公开号：US20150011461A1

  公开（公告）日：2015-01-08

  Heteroaryl pyridone and aza-pyridone amide compounds of Formula I are provided, and various substituents including stereoisomers, tautomers, and pharmaceutically acceptable salts thereof, useful for inhibiting Btk, and for treating cancer and immune disorders such as inflammation mediated by Btk. Methods of using compounds of Formula I for in vitro, in situ, and in vivo diagnosis, and treatment of such disorders in mammalian cells, or associated pathological conditions, are disclosed.

  提供了公式I的杂环芘酮和氮杂芘酮酰胺化合物，包括立体异构体，互变异构体和其药学上可接受的盐，有助于抑制Btk，用于治疗癌症和免疫紊乱，如由Btk介导的炎症。公开了使用公式I化合物进行哺乳动物细胞中的体外，体内和原位诊断和治疗此类紊乱或相关病理条件的方法。
• US9326985B2
  申请人：——

  公开号：US9326985B2

  公开（公告）日：2016-05-03
• Stereochemical Differences in Fluorocyclopropyl Amides Enable Tuning of Btk Inhibition and Off-Target Activity
  作者：James J. Crawford、Wendy Lee、Adam R. Johnson、Kelly J. Delatorre、Jacob Chen、Charles Eigenbrot、Julia Heidmann、Satoko Kakiuchi-Kiyota、Arna Katewa、James R. Kiefer、Lichuan Liu、Joseph W. Lubach、Dinah Misner、Hans Purkey、Karin Reif、Jennifer Vogt、Harvey Wong、Christine Yu、Wendy B. Young

  DOI：10.1021/acsmedchemlett.0c00249

  日期：2020.8.13

  Bruton’s tyrosine kinase (Btk) is thought to play a pathogenic role in chronic immune diseases such as rheumatoid arthritis and lupus. While covalent, irreversible Btk inhibitors are approved for treatment of hematologic malignancies, they are not approved for autoimmune indications. In efforts to develop additional series of reversible Btk inhibitors for chronic immune diseases, we sought to differentiate

  布鲁顿酪氨酸激酶 (Btk) 被认为在慢性免疫疾病如类风湿性关节炎和狼疮中起致病作用。虽然共价的、不可逆的 Btk 抑制剂被批准用于治疗血液系统恶性肿瘤，但它们未被批准用于自身免疫适应症。在为慢性免疫疾病开发额外系列的可逆 Btk 抑制剂的努力中，我们试图通过使用 2-氨基吡啶基团的环丙基酰胺等排体占据平坦的亲脂性 H2 口袋来与我们的临床阶段抑制剂非布替尼区分开来。虽然保留了类似药物的特性——并且在某些情况下得到了改善——但观察到了以 hERG 抑制形式存在的安全隐患。当掺入氟环丙基酰胺时，发现 Btk 和脱靶活性是立体依赖性的，并以 (R , R )-立体异构体。