tetrakis(pivaloyloxymethyl) 2-(pyridin-2-ylamino)ethylidene-1,1-bisphosphonate

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 英文名称: tetrakis(pivaloyloxymethyl) 2-(pyridin-2-ylamino)ethylidene-1,1-bisphosphonate
• 英文别名: tetramethyl 2-(pyridine-2-ylamino)ethylidene-1,1-bisphosphonate；[[1-[Bis(2,2-dimethylpropanoyloxymethoxy)phosphoryl]-2-(pyridin-2-ylamino)ethyl]-(2,2-dimethylpropanoyloxymethoxy)phosphoryl]oxymethyl 2,2-dimethylpropanoate
• 化学式: C₃₁H₅₂N₂O₁₄P₂
• 分子量: 738.706
• InChiKey: ZHEOLVMYMHZNDJ-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  5.9
• 重原子数：
  49
• 可旋转键数：
  25
• 环数：
  1.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.71
• 拓扑面积：
  201
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  16

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  四甲基亚甲基二磷酸酯 在 二乙胺 、 sodium iodide 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 、 乙腈 为溶剂， 反应 36.0h， 生成 tetrakis(pivaloyloxymethyl) 2-(pyridin-2-ylamino)ethylidene-1,1-bisphosphonate
  参考文献：
  名称：

  用双膦酸盐前药靶向癌细胞

  摘要：

  含氮的双膦酸盐在某些乳腺癌和骨髓瘤患者中具有抗肿瘤活性。但是，这些药物的口服吸收，肿瘤细胞进入和活动受到限制，并会引起骨骼副作用。通过将磷酸化抗病毒药作为前药来治疗，其效力得到了提高，其中磷酸部分的负电荷被掩盖以使其具有亲脂性。我们合成了杂环双膦酸酯（BP）前药，其中膦酸酯部分被新戊酰氧基甲基（pivoxil）基团衍生，并且在双键碳原子上缺少羟基“骨钩”。当亲脂性BP前药进入肿瘤细胞时，它们会被细胞内酯酶转化为活性形式。活性最高的BP前药，四环戊二酰氧甲基2-（噻唑-2-基氨基）亚乙基-1,1-双膦酸酯（7），发现以纳摩尔浓度有效抑制多种肿瘤细胞系，特别是造血细胞的体外生长。与此事实一致，化合物7在低至1-10 n m的浓度下抑制了RAP1A小GTPase信号蛋白的异戊烯基化。在临床前研究中，7在免疫缺陷小鼠模型中减慢了人类膀胱癌细胞的生长。因此，7的活性比唑来膦酸的活性高得多，唑来膦酸是

  DOI：

  10.1002/cmdc.201600465

文献信息

• Activity of Nitrogen-Containing and Non-Nitrogen-Containing Bisphosphonates on Tumor Cell Lines
  作者：Yonghui Zhang、Annette Leon、Yongcheng Song、Danielle Studer、Christa Haase、Lukasz A. Koscielski、Eric Oldfield

  DOI：10.1021/jm060280e

  日期：2006.9.1

  We synthesized and tested three series of bisphosphonates for their activity in inhibiting the growth of three human tumor cell lines: MCF-7 (breast), NCI-H460 (lung), and SF-268 (CNS). The first series of compounds consisted of 49 nitrogen-containing bisphosphonates, the most active species being a tetrakispivaloyloxymethyl (POM) ester, having an (average) IC50 of 6.8 mu M. The second series of compounds consisted of nine terphenylbisphosphonates, the most active species also being a POM ester, having an IC50 of 2.2 mu M. The third series of compounds consisted of seven halogen or cyanophenylbisphosphonates, the most active species again being a POM ester, having an IC50 of 500 nM. Taken together, these results are of interest because they show that bisphosphonate esters can have potent activity against a variety of tumor cell lines, with the most active terphenyl-and halophenyl-containing species having IC50 values similar to 10-40x lower than the most potent commercially available bisphosphonates.
• Targeting Cancer Cells with a Bisphosphonate Prodrug
  作者：Kenji Matsumoto、Kosuke Hayashi、Kaoru Murata-Hirai、Masashi Iwasaki、Haruki Okamura、Nagahiro Minato、Craig T. Morita、Yoshimasa Tanaka

  DOI：10.1002/cmdc.201600465

  日期：2016.12.16

  Nitrogen‐containing bisphosphonates have antitumor activity in certain breast cancer and myeloma patients. However, these drugs have limited oral absorption, tumor cell entry and activity, and cause bone side effects. The potencies of phosphorylated antiviral drugs have been increased by administering them as prodrugs, in which the negative charges on the phosphate moieties are masked to make them

  含氮的双膦酸盐在某些乳腺癌和骨髓瘤患者中具有抗肿瘤活性。但是，这些药物的口服吸收，肿瘤细胞进入和活动受到限制，并会引起骨骼副作用。通过将磷酸化抗病毒药作为前药来治疗，其效力得到了提高，其中磷酸部分的负电荷被掩盖以使其具有亲脂性。我们合成了杂环双膦酸酯（BP）前药，其中膦酸酯部分被新戊酰氧基甲基（pivoxil）基团衍生，并且在双键碳原子上缺少羟基“骨钩”。当亲脂性BP前药进入肿瘤细胞时，它们会被细胞内酯酶转化为活性形式。活性最高的BP前药，四环戊二酰氧甲基2-（噻唑-2-基氨基）亚乙基-1,1-双膦酸酯（7），发现以纳摩尔浓度有效抑制多种肿瘤细胞系，特别是造血细胞的体外生长。与此事实一致，化合物7在低至1-10 n m的浓度下抑制了RAP1A小GTPase信号蛋白的异戊烯基化。在临床前研究中，7在免疫缺陷小鼠模型中减慢了人类膀胱癌细胞的生长。因此，7的活性比唑来膦酸的活性高得多，唑来膦酸是