4-((2,4,6-trimethyl-N-(4-((2-(pyrrolidin-1-yl)pyrimidin-4-yl)amino)phenyl)phenylsulfonylamino)methyl)benzoic acid

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 英文名称: 4-((2,4,6-trimethyl-N-(4-((2-(pyrrolidin-1-yl)pyrimidin-4-yl)amino)phenyl)phenylsulfonylamino)methyl)benzoic acid
• 英文别名: 4-(((2,4,6-trimethyl-N-(4-((2-(pyrrolidin-1-yl)pyrimidin-4-yl)-amino)phenyl)phenyl)sulfonamido)methyl)benzoic acid；4-[[4-[(2-pyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]-N-(2,4,6-trimethylphenyl)sulfonylanilino]methyl]benzoic acid
• 化学式: C₃₁H₃₃N₅O₄S
• 分子量: 571.7
• InChiKey: MMQTXZFRUFDSIR-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  5.8
• 重原子数：
  41
• 可旋转键数：
  9
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.26
• 拓扑面积：
  124
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  9

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  特定基氨基甲酸脂酶 在 potassium carbonate 、 三乙胺 、 N,N-二异丙基乙胺 、 三氟乙酸 作用下， 以 1,4-二氧六环 、 二氯甲烷 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 异丙醇 、 甲苯 为溶剂， 反应 20.0h， 生成 4-((2,4,6-trimethyl-N-(4-((2-(pyrrolidin-1-yl)pyrimidin-4-yl)amino)phenyl)phenylsulfonylamino)methyl)benzoic acid
  参考文献：
  名称：

  发现和优化靶向热休克蛋白90（Hsp90）和细胞分裂周期37的蛋白质-蛋白质相互作用的小分子作为治疗结肠直肠癌的口服活性抑制剂。

  摘要：

  已知细胞分裂周期37（Cdc37）作为激酶特异性辅酶，可通过与Hsp90的蛋白-蛋白相互作用（PPI）选择性调节激酶的成熟。直接破坏Hsp90-Cdc37 PPI作为通过Hsp90激酶客户的特异性抑制方式开发抗癌药的替代策略正在兴起。根据我们小组先前报道的第一种靶向Hsp90-Cdc37 PPI的特定小分子抑制剂（DDO-5936），我们对结构-活性关系进行了初步研究，并进行了药效学评估，以提高药效和类药性属性。在这里，我们的努力导致了目前最佳的抑制剂18h，具有改善的结合亲和力（Kd = 0.5μM）和细胞抑制活性（IC50 = 1.73μM）。体外和体内试验均显示18h可以有效阻断Hsp90-Cdc37相互作用，以特异性抑制Hsp90的激酶客户。此外，18h表现出理想的理化性质和良好的稳定性，从而导致体内口服功效。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.9b01659

文献信息

• Discovery and Optimization of Small Molecules Targeting the Protein–Protein Interaction of Heat Shock Protein 90 (Hsp90) and Cell Division Cycle 37 as Orally Active Inhibitors for the Treatment of Colorectal Cancer
  作者：Lei Wang、Jingsheng Jiang、Lixiao Zhang、Qiuyue Zhang、Jianrui Zhou、Li Li、Xiaoli Xu、Qidong You

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.9b01659

  日期：2020.2.13

  Cell division cycle 37 (Cdc37) is known to work as a kinase-specific cochaperone, which selectively regulates the maturation of kinases through protein-protein interaction (PPI) with Hsp90. Directly disrupting the Hsp90-Cdc37 PPI is emerging as an alternative strategy to develop anticancer agents through a specific inhibition manner of kinase clients of Hsp90. Based on a first specific small-molecule

  已知细胞分裂周期37（Cdc37）作为激酶特异性辅酶，可通过与Hsp90的蛋白-蛋白相互作用（PPI）选择性调节激酶的成熟。直接破坏Hsp90-Cdc37 PPI作为通过Hsp90激酶客户的特异性抑制方式开发抗癌药的替代策略正在兴起。根据我们小组先前报道的第一种靶向Hsp90-Cdc37 PPI的特定小分子抑制剂（DDO-5936），我们对结构-活性关系进行了初步研究，并进行了药效学评估，以提高药效和类药性属性。在这里，我们的努力导致了目前最佳的抑制剂18h，具有改善的结合亲和力（Kd = 0.5μM）和细胞抑制活性（IC50 = 1.73μM）。体外和体内试验均显示18h可以有效阻断Hsp90-Cdc37相互作用，以特异性抑制Hsp90的激酶客户。此外，18h表现出理想的理化性质和良好的稳定性，从而导致体内口服功效。