哌库溴铵 | 52212-02-9

• 物质功能分类: 原料药 - 麻醉剂 - 骨骼肌松弛药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 脂质和类脂质分子 - 类固醇和类固醇衍生物
• 中文名称: 哌库溴铵
• 中文别名: 4,4'-[(2Β,3Α,5Α,16Β,17Β)-3,17-双(乙酰氧基)雄甾烷-2,16-亚基]双(1,1-二甲基哌嗪锚)二溴化物；阿端；哌可松
• 英文名称: Pipecuronium Bromide
• 英文别名: [(2S,3S,5S,8R,9S,10S,13S,14S,16S,17R)-17-acetyloxy-2,16-bis(4,4-dimethylpiperazin-4-ium-1-yl)-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl] acetate;dibromide
• CAS: 52212-02-9
• 化学式: C35H62Br2N4O4
• 分子量: 762.7
• InChiKey: TXWBOBJCRVVBJF-YTGGZNJNSA-L

物化性质

• 熔点：
  262-264° (dec)
• 比旋光度：
  D25 +8.1° (c = 1 in water)
• 溶解度：
  可溶于DMSO、甲醇（微溶）、水（微溶）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  -2.36
• 重原子数：
  45
• 可旋转键数：
  6
• 环数：
  6.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.94
• 拓扑面积：
  59.1
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  8

安全信息

• 危险品标志：
  Xi
• WGK Germany：
  3
• RTECS号：
  GN6820000
• 海关编码：
  29322980
• 安全说明：
  S26,S36
• 危险类别码：
  R36/37/38

制备方法与用途

哌库溴铵概述

哌库溴铵（Pipecuronium Bromide），又称必可松，是一种含有两个季铵的甾类化合物，属长效非去极化肌肉松弛剂。主要用于全身麻醉过程中肌肉松弛，特别适用于时间超过40分钟的手术麻醉，尤其是心血管疾病患者的心血管或非心血管手术。

生物活性

Pipecuronium bromide 是一种有效的长效非去极化甾体神经肌肉阻滞剂 (NMBA)，是一种双季铵化合物。作为一种功能强大的竞争性 nAChR 拮抗剂，其 Kd 值为 3.06 μM。

靶点

nAChR

体外研究

Sugammadex 对 Pipecuronium bromide 具有高亲和力。由于 Pipecuronium bromide 的效力约为 Rocuronium 的 6 至 7 倍，因此所需的分子数量比 Rocuronium 少。

体内研究

Pipecuronium bromide 的平均 ED95 为 0.045 mg/kg (0.035-0.059 mg/kg)，其作用的开始时间在 2 至 6.3 分钟之间，具体取决于剂量和背景麻醉。Pipecuronium bromide 不释放组胺，在剂量为 3 倍 ED95 时无心血管副作用，且过敏反应似乎不是问题。羧甲基化的 γ-环糊精在体外大鼠膈肌实验中表现出高效且完全的 Pipecuronium bromide 引起的神经肌肉阻滞逆转作用。

化学性质

从二氯甲烷?丙酮结晶得到，熔点为 262-264℃（分解）。[α]D23+8.1°(C=1，水)。急性毒性 LD50：小鼠、大鼠 (mg/kg)：静脉注射 29.7、172.6；腹腔注射 70.6、449.6。

用途

非去极化肌肉松弛药，不同剂量可产生不同的效果和持续时间。是一种安全有效的药物，用于气管插管、横纹肌松弛及人工呼吸时的一般麻醉。

生产方法

1. 在硫酸催化下，5α-雄甾-2-烯-17-酮与乙酸异丙烯酯反应生成化合物(I)，收率为 80%，熔点为96~98℃。
2. 90g 化合物(I)溶于 500ml 苯中，冷却并搅拌下加入 92g 过苯甲酸在1000ml 苯中的溶液。室温放置 5h 后用冰冷却过的氢氧化钠溶液洗涤，并用水洗，无水硫酸镁干燥后减压浓缩，乙醚重结晶得到化合物(Ⅱ)，收率为81%，熔点为 182-184℃。
3. 5.8g 化合物(Ⅳ)溶于 20ml 乙酸酐和 5ml 乙酸的混合液中，加入 0.5g 氯化锌，在室温下搅拌 3h 后倾入 250ml 水。滤出沉淀用乙醚洗涤至中性后蒸干溶剂，并用氯仿和丙酮混合液重结晶得到化合物(V)，收率为 71%，熔点为 128-130℃。
4. 最终反应步骤：4g 化合物(V)溶于 40ml 二氯甲烷和 20ml 硝基甲烷的混合液中，加入 9ml 溴甲烷。在室温下放置 2d 后过滤除去三甲基化的溴化物副产物。滤液用乙醚稀释后过滤形成固体，并用二氯甲烷和乙醚混合液重结晶得到哌库溴铵，收率为 92%，熔点为 262-264℃（分解）。

文献信息

• [EN] PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS OF POLYANIONIC AND NON-IONIC CYCLODEXTRIN-BASED DENDRIMERS AND USES THEREOF<br/>[FR] COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES DE DENDRIMÈRES À BASE DE CYCLODEXTRINE POLYANIONIQUE ET NON-IONIQUE ET UTILISATIONS ASSOCIÉES
  申请人：LING CHANG-CHUN

  公开号：WO2016161501A1

  公开（公告）日：2016-10-13

  The present application provides pharmaceutical compositions comprising polyanionic and polynon-ionic cyclodextrin-based dendrimers. The compositions can be used as excipients, or to bind to compounds such as in the use as a rescue medicine to remove undesired drugs and metabolites from a subject. Methods of use in treating a subject are also provided.

  当前申请提供了包含多阴离子和多非离子环糊精基树枝状聚合物的药物组合物。这些组合物可以用作辅料，或者用于结合化合物，例如用作救援药物以从主体中去除不需要的药物和代谢物。还提供了用于治疗主体的方法。
• [EN] ENVIRONMENT-FRIEND PROCESS FOR THE SYNTHESIS OF QUATERNARY AMMONIO-STERO?DS<br/>[FR] PROCEDE NON POLLUANT DE SYNTHESE D'AMMONIO-STEROIDES QUATERNAIRES
  申请人：RICHTER GEDEON VEGYESZET

  公开号：WO2006038047A1

  公开（公告）日：2006-04-13

  The invention relates to a new, environment-friend process for the synthesis of the known 4,4'-[3α,17β-bis(acetoxy)-5α-androstane-2β,l6β-diyl]-bis(l,l-dimethyl-ρiρerazinium) dibromide of formula (I) (from now on pipecuronium bromide) and l-[3α,17β-bis(acetoxy)-2β-(l-piperidinyl)-5α-androstane-16β-yl]-l-methyl-piperidinium bromide of formula (II) (from now on vecuronium bromide). Furthermore the invention relates to the new intermediates of formula (III) and formula (IV) of the process, wherein the meaning of X is benzenesulfonate - in given case para-substituted with a methyl or a nitro group or a bromine atom - methanesulfonate, ethanesulfonate or trifluoromethanesulfonate ion.

  该发明涉及一种新的、环保的合成过程，用于合成已知的化学式(I)的4,4'-[3α,17β-双(乙酰氧基)-5α-雄烷-2β,16β-二基]-双(1,1-二甲基-哌嗪)二溴化物（从现在开始称为哌库溴化物）和化学式(II)的l-[3α,17β-双(乙酰氧基)-2β-(1-哌啶基)-5α-雄烷-16β-基]-1-甲基-哌啶溴化物（从现在开始称为维库溴化物）。此外，该发明涉及该过程的新中间体的化学式(III)和化学式(IV)，其中X的含义是苯磺酸盐 - 在给定情况下对位取代为甲基、硝基或溴原子 - 甲磺酸盐、乙磺酸盐或三氟甲磺酸盐离子。
• [EN] TRIAZOLOBENZAZEPINES AS VASOPRESSIN V1A RECEPTOR ANTAGONISTS<br/>[FR] TRIAZOLOBENZAZÉPINES UTILISÉES EN TANT QU'ANTAGONISTES DU RÉCEPTEUR DE LA VASOPRESSINE V1A
  申请人：RICHTER GEDEON NYRT

  公开号：WO2019116324A1

  公开（公告）日：2019-06-20

  The present invention relates to 5,6-dihydro-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1]benzazepine derivatives of general formula (I) and/or salts thereof and/or geometric isomers thereof and/or stereoisomers thereof and/or enantiomers thereof and/or racemates thereof and/or diastereomers thereof and/or biologically active metabolites thereof and/or prodrugs thereof and/or solvates thereof and/or hydrates thereof and/or polymorphs thereof which are centrally and/or peripherally acting V1a receptor modulators, particularly V1a receptor antagonists. Additional subject of the present invention is the process for the preparation of the compounds and the intermediates of the preparation process as well. The invention also relates to the pharmaceutical compositions containing the compounds or together with one or more other active substances, as well as to the use in the treatment and/or prophylaxis of a disease or condition associated with V1a receptor function.

  本发明涉及一般式(I)的5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并蒽啉衍生物和/或其盐和/或其几何异构体和/或其立体异构体和/或其对映异构体和/或其消旋体和/或其非对映异构体和/或其生物活性代谢物和/或其前药和/或其溶剂化合物和/或其水合物和/或其多晶形式，这些化合物是中枢和/或外周作用的V1a受体调节剂，特别是V1a受体拮抗剂。本发明的另一个主题是制备这些化合物的过程以及制备过程的中间体。该发明还涉及含有这些化合物或与一个或多个其他活性物质一起的药物组合物，以及在治疗和/或预防与V1a受体功能相关的疾病或症状中的用途。
• [EN] PRODRUG COMPOSITIONS AND METHODS OF TREATMENT<br/>[FR] COMPOSITIONS DE PROMÉDICAMENT ET PROCÉDÉS DE TRAITEMENT
  申请人：AQUESTIVE THERAPEUTICS INC

  公开号：WO2021087359A1

  公开（公告）日：2021-05-06

  Pharmaceutical compositions include a prodrug of epinephrine are described.

  药物组合物包括表述的肾上腺素前药。
• Multi-functional ionic liquid compositions for overcoming polymorphism and imparting improved properties for active pharmaceutical, biological, nutritional, and energetic ingredients
  申请人：Rogers D. Robin

  公开号：US20070093462A1

  公开（公告）日：2007-04-26

  Disclosed are ionic liquids and methods of preparing ionic liquid compositions of active pharmaceutical, biological, nutritional, and energetic ingredients. Also disclosed are methods of using the compositions described herein to overcome polymorphism, overcome solubility and delivery problems, to control release rates, add functionality, enhance efficacy (synergy), and improve ease of use and manufacture.

  揭示了离子液体及制备活性药物、生物、营养和能量成分的离子液体组合物的方法。还揭示了利用本文描述的组合物的方法，以克服多型性、克服溶解度和输送问题、控制释放速率、增加功能性、增强功效（协同作用）以及改善易用性和制造工艺。