(S)-N-(tert-butoxycarbonyl)leucylglycine nitrile

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 英文名称: (S)-N-(tert-butoxycarbonyl)leucylglycine nitrile
• 英文别名: tert-butyl (S)-(1-((cyanomethyl)amino)-4-methyl-1-oxopentan-2-yl)carbamate；(S)-tert-butyl 1-(cyanomethylamino)-4-methyl-1-oxopentan-2-ylcarbamate；N-(tert-butyloxycarbonyl)leucyl-glycine-nitrile；N-2-(tert-butoxycarbonyl)-N-1-(cyanomethyl)-L-leucinamide；tert-butyl N-[(1S)-1-[(cyanomethyl)carbamoyl]-3-methylbutyl]carbamate；tert-butyl N-[(2S)-1-(cyanomethylamino)-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]carbamate
• 化学式: C₁₃H₂₃N₃O₃
• 分子量: 269.344
• InChiKey: OMQSGXGRANQGLE-JTQLQIEISA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.8
• 重原子数：
  19
• 可旋转键数：
  7
• 环数：
  0.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.77
• 拓扑面积：
  91.2
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  4

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (S)-N-(tert-butoxycarbonyl)leucylglycine nitrile 在 三氟乙酸 作用下， 以 二氯甲烷 为溶剂， 反应 2.0h， 生成 (S)-2-amino-N-(cyanomethyl)-4-methylpentanamide
  参考文献：
  名称：

  SmCB1 蛋白酶靶标的氮杂腈抑制剂对曼氏血吸虫是致命的：化学型反应性的结构和机制见解

  摘要：

  假定氮肽腈与半胱氨酸蛋白酶的活性位点半胱氨酸残基发生可逆共价反应并形成异硫氨基脲加合物。我们研究了氮杂二肽腈与曼氏血吸虫组织蛋白酶 B1 药物靶标 (SmCB1) 的相互作用，曼氏血吸虫是一种导致全球被忽视的血吸虫病的病原体。氮杂二肽腈是 SmCB1 优于其母卡巴类似物的抑制剂。我们确定了与氮杂二肽腈复合的 SmCB1 的晶体结构，并使用量子化学计算分析了反应机理。数据表明氮杂二肽腈与其卡巴对应物相比，经历了从E - 到Z的变化-结合后的构型，这会产生非常有利的非共价和共价复合物形成的能量分布。最后，氮杂二肽腈对培养中的血吸虫病原体的杀伤力比其卡巴类似物要高得多，这支持了这种化学类型作为血吸虫病治疗的进一步发展。

  DOI：

  10.1021/acsinfecdis.0c00644
• 作为产物：
  描述：

  BOC-L-亮氨酸 在 N-[(dimethylamino)-3-oxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridin-1-yl-methylene]-N-methylmethanaminium hexafluorophosphate 、 sodium hydroxide 作用下， 以 四氢呋喃 、 水 为溶剂， 生成 (S)-N-(tert-butoxycarbonyl)leucylglycine nitrile
  参考文献：
  名称：

  人组织蛋白酶F与二肽腈抑制剂的活性位点图。

  摘要：

  恒定链的切割是主要组织相容性复合体II类的运输途径中的关键事件。组织蛋白酶S是恒定链的主要加工酶，但是组织蛋白酶F在巨噬细胞中作为其功能增效剂起作用，其在恒定链切割中与组织蛋白酶S一样有效。尚未开发出针对组织蛋白酶F的专用低分子量抑制剂。用52个二肽腈作为共价可逆抑制剂进行反应，绘制了一个活性位点图，以绘制人组织蛋白酶F非引物结合区的结构-活性关系。在逐步过程中，设计了具有优化片段组合的新化合物，并合成的。在人半胱氨酸组织蛋白酶F，B，L，K和S上评估了这些二肽腈。化合物10（ñ - （4-苯基苯甲酰基）-leucylglycine腈）和12（ñ - （4-苯基苯甲酰基）leucylmethionine腈）被认为是人类的有效抑制剂的组织蛋白酶F，其ķ我值<10N的中号。利用我们研究中的所有二肽腈，生成了3D活动图，以可视化此系列组织蛋白酶F抑制剂的结构与活性之间的关系。

  DOI：

  10.1002/cmdc.201500151

文献信息

• Interaction of Papain-like Cysteine Proteases with Dipeptide-Derived Nitriles
  作者：Reik Löser、Klaus Schilling、Elke Dimmig、Michael Gütschow

  DOI：10.1021/jm050686b

  日期：2005.12.1

  were introduced, and systematic fluorine, bromine, and phenyl scans for phenylalanine in the P2 position were performed. Moreover, the N-terminal protection was varied. Kinetic investigations were carried out with cathepsin L, S, and K as well as papain. Changes in the backbone structure of the parent N-(tert-butoxycarbonyl)-phenylalanyl-glycine-nitrile (16), such as the introduction of an R-configured

  制备一系列44个在P2位具有各种氨基酸和在P1位具有甘氨酸的二肽腈，并将其评估为半胱氨酸蛋白酶的抑制剂。关于P2-S2相互作用对酶抑制剂复合物形成的重要贡献，重点是将结构多样性引入P2侧链。引入了非蛋白氨基酸，并进行了系统的氟，溴和苯基扫描，以检测P2位置的苯丙氨酸。而且，N-末端保护是多种多样的。使用组织蛋白酶L，S和K以及木瓜蛋白酶进行动力学研究。母体N-（叔丁氧羰基）-苯丙氨酰基-甘氨酸-腈的骨架结构变化（16），例如将R构型的氨基酸或氮杂氨基酸引入P2以及P1氮的甲基化，会导致亲和力的急剧下降。示例性地，16的氰基被醛或甲基酮官能团取代。关于靶酶的底物特异性，讨论了构效关系。
• Optimization of dipeptidic inhibitors of cathepsin L for improved Toxoplasma gondii selectivity and CNS permeability
  作者：Jeffery D. Zwicker、Nicolas A. Diaz、Alfredo J. Guerra、Paul D. Kirchhoff、Bo Wen、Duxin Sun、Vern B. Carruthers、Scott D. Larsen

  DOI：10.1016/j.bmcl.2018.03.020

  日期：2018.6

  cathepsin L. Starting from a known inhibitor of human cathepsin L, and guided by structure-based design, we were able to modulate the selectivity for Toxoplasma vs human CPL by nearly 50-fold while modifying physiochemical properties to be more favorable for metabolic stability and CNS penetrance. The overall potency of our inhibitors towards TgCPL was improved from 2 μM to as low as 110 nM and we successfully

  神经质原生动物弓形虫是美国食源性疾病导致的第二大死亡原因，并已被美国疾病控制与预防中心指定为五种被忽略的寄生虫感染之一。当前，对于中枢神经系统（CNS）中的慢性休眠期弓形虫感染尚无治疗选择。弓形虫组织蛋白酶L（TgCPL）最近被认为是治疗慢性弓形虫病的新型可行靶标。在这项研究中，我们报告了SAR研究的第一个目标，该研究旨在开发对人组织蛋白酶L具有选择性的强效TgCPL抑制剂。从已知的人组织蛋白酶L抑制剂开始，并在基于结构的设计指导下，我们能够进行调节弓形虫对人CPL的选择性提高了近50倍，同时修改了其理化特性，使其更有利于代谢稳定性和中枢神经系统渗透性。我们的抑制剂对TgCPL的总体效力从2μM降低至低至110 nM，我们成功地证明了优化的类似物18b能够穿越血脑屏障（0.5脑/血浆）。这项工作是开发CNS渗透探针以验证TgCPL作为治疗慢性弓形虫病可行目标的重要第一步。
• CATHEPSIN S INHIBITORS
  申请人：Lin Chun-Cheng

  公开号：US20110166141A1

  公开（公告）日：2011-07-07

  Cathepsin S inhibitors having formula (I), (II), (III) or (IV) as shown in the specification. These inhibitors can be used to treat cancer and autoimmune/inflammatory diseases.

  具有(I)、(II)、(III)或(IV)公式的卡特普西林S抑制剂，如规范所示。这些抑制剂可用于治疗癌症和自身免疫/炎症性疾病。
• Structural Optimization of Azadipeptide Nitriles Strongly Increases Association Rates and Allows the Development of Selective Cathepsin Inhibitors
  作者：Maxim Frizler、Friederike Lohr、Norbert Furtmann、Julia Kläs、Michael Gütschow

  DOI：10.1021/jm101272p

  日期：2011.1.13

  Using the example of cathepsin K, we demonstrate the design of highly potent and selective azadipeptide nitrite inhibitors A systematic scan with respect to P2 and P3 substituents was carried out Structural modifications strongly affected the enzyme-inhibitor association (but not dissociation) rate A combination of optimized P2 and P3 substituents with a methylation of the P3-P2 amide linker resulted in the picomolar cathepsin K inhibitor 19 with remarkable selectivity over cathepsins L, B, and S
• Influence of azide incorporation on binding affinity by small papain inhibitors
  作者：Angelique E.M. Wammes、Tom G. Hendriks、Helene I.V. Amatdjais-Groenen、Marloes A. Wijdeven、Jan C.M. van Hest、Floris L. van Delft、Tina Ritschel、Floris P.J.T. Rutjes

  DOI：10.1016/j.bmc.2014.06.001

  日期：2014.10

  In order to develop affinity-based biosensor platforms, appropriate ligands with a functional handle for immobilization onto a biosensor surface are required. To this end, a library of papain inhibitors was designed and synthesized, containing different azide linkers for subsequent immobilization by 'click' chemistry, in this particular case by copper-free, strain-promoted azide-alkyne cycloaddition (SPAAC). Furthermore, a molecular docking study was performed to obtain a better insight as to at which position such azide handles could be tolerated without affecting binding affinity. Although the azide moiety is small, in some cases its introduction strongly influenced the binding affinity. For one class of inhibitors a swapped binding mode was proposed to explain the results. In addition, a specific site for linker introduction was identified, which did not significantly affect the binding affinity. (C) 2014 Elsevier Ltd. All rights reserved.