多替拉韦杂质5 | 1309560-49-3

• 物质功能分类: 分析化学 - 标准品 - 药典标准品和杂质标准品
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吡啶及其衍生物
• 中文名称: 多替拉韦杂质5
• 英文名称: dolutegravir
• 英文别名: Dolutegravir SR Isomer；(3R,7S)-N-[(2,4-difluorophenyl)methyl]-11-hydroxy-7-methyl-9,12-dioxo-4-oxa-1,8-diazatricyclo[8.4.0.03,8]tetradeca-10,13-diene-13-carboxamide
• CAS: 1309560-49-3
• 化学式: C₂₀H₁₉F₂N₃O₅
• 分子量: 419.385
• InChiKey: RHWKPHLQXYSBKR-ZUZCIYMTSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.4
• 重原子数：
  30
• 可旋转键数：
  3
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.35
• 拓扑面积：
  99.2
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  8

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  多替拉韦杂质5 、 硫酸二甲酯 在 potassium carbonate 作用下， 以 丙酮 为溶剂， 反应 3.0h， 以80%的产率得到(4S,12aR)-N-(2,4-difluorobenzyl)-7-methoxy-4-methyl-6,8-dioxo-3,4,6,8,12,12a-hexahydro-2H-pyrido[1,2:4,5]pyrazino[2,1-b][1,3]oxazine-9-carboxamide
  参考文献：
  名称：

  多替拉韦的两种已知杂质和一种新杂质的合成和表征：某些中间体针对 SARS CoV-2 O-核糖甲基转移酶 (OMTase) 的计算机评价

  摘要：

  除了用于抗 HIV 感染外，市售的抗逆转录病毒药物 dolutegravir 在多项基于 AI（人工智能）的研究中作为潜在的抗 COVID-19 药物引起了人们的关注。由于我们有兴趣获取该药物的杂质，我们报告了多替拉韦三种杂质的合成和表征，其中一种是新的。O-甲基 ent-dolutegravir 的合成分三步完成，第一步涉及稠合 1,3-恶嗪环的构建。–OEt 醚部分裂解，然后甲基化，得到目标化合物。第二个杂质即N -(2,4-二氟苄基)-4-甲氧基-3-氧代丁酰胺通过以下方法合成一种多步方法，依次涉及酮基保护、酯水解、酰氯形成，然后与胺反应，最后是酮基脱保护。新的或二聚体杂质的合成是通过另一种多步法进行的，类似于之前的方法，从 4-氯乙酰乙酸乙酯开始。该方法包括醚衍生物的制备、酮基保护、酯水解、通过原位酰氯形成制备酰胺衍生物，然后酮基脱保护持续时间更长。最后一步提供了目标化合物，已为其

  DOI：

  10.1016/j.molstruc.2022.133992
• 作为产物：
  描述：

  (4S,12aR)-N-(2,4-difluorobenzyl)-7-ethoxy-4-methyl-6,8-dioxo-3,4,6,8,12,12a-hexahydro-2H-pyrido[1,2:4,5]pyrazino[2,1-b][1,3]oxazine-9-carboxamide 在 sodium ethanolate 作用下， 以 乙醇 、 二氯甲烷 为溶剂， 反应 12.0h， 以70%的产率得到多替拉韦杂质5
  参考文献：
  名称：

  多替拉韦的两种已知杂质和一种新杂质的合成和表征：某些中间体针对 SARS CoV-2 O-核糖甲基转移酶 (OMTase) 的计算机评价

  摘要：

  除了用于抗 HIV 感染外，市售的抗逆转录病毒药物 dolutegravir 在多项基于 AI（人工智能）的研究中作为潜在的抗 COVID-19 药物引起了人们的关注。由于我们有兴趣获取该药物的杂质，我们报告了多替拉韦三种杂质的合成和表征，其中一种是新的。O-甲基 ent-dolutegravir 的合成分三步完成，第一步涉及稠合 1,3-恶嗪环的构建。–OEt 醚部分裂解，然后甲基化，得到目标化合物。第二个杂质即N -(2,4-二氟苄基)-4-甲氧基-3-氧代丁酰胺通过以下方法合成一种多步方法，依次涉及酮基保护、酯水解、酰氯形成，然后与胺反应，最后是酮基脱保护。新的或二聚体杂质的合成是通过另一种多步法进行的，类似于之前的方法，从 4-氯乙酰乙酸乙酯开始。该方法包括醚衍生物的制备、酮基保护、酯水解、通过原位酰氯形成制备酰胺衍生物，然后酮基脱保护持续时间更长。最后一步提供了目标化合物，已为其

  DOI：

  10.1016/j.molstruc.2022.133992

文献信息

• Process for Preparation of Intermediates Used for the Synthesis of HIV Integrase Inhibitor
  申请人：Lupin Limited

  公开号：US20210009606A1

  公开（公告）日：2021-01-14

  Provided herein is a process for the intermediates used for preparation of HIV Integrase Inhibitor such as Bictegravir, Dolutegravir, Cabotegravir or their pharmaceutically acceptable salts.

  本文提供了一种用于制备HIV整合酶抑制剂（如比克特格韦、多韦格韦、卡博特格韦或它们的药用盐）所使用的中间体的过程。
• Polycyclic carbamoylpyridone derivative having hiv integrase inhibitory activity
  申请人：Johns Brian Alvin

  公开号：US20090318421A1

  公开（公告）日：2009-12-24

  The present invention is to provide a novel compound (I) shown below, having the anti-virus activity, particularly the HIV integrase inhibitory activity, and a drug containing the same, particularly an anti-HIV drug, as well as a process and an intermediate thereof. (wherein Z 1 is NR 4 ; R 1 is hydrogen or lower alkyl; X is a single bond, a hetero atom group selected from O, S, SO, SO 2 and NH, or lower alkylene or lower alkenylene in which the hetero atom group may intervene; R 2 is optionally substituted aryl; R 3 is hydrogen, a halogen, hydroxy, optionally substituted lower alkyl etc; and R 4 and Z 2 part taken together forms a ring, to form a polycyclic compound, including e.g., a tricyclic or tetracyclic compound.

  本发明提供了一种新型化合物(I)，如下所示，具有抗病毒活性，特别是HIV整合酶抑制活性，以及含有该化合物的药物，特别是抗HIV药物，以及其制备方法和中间体。(其中Z1为NR4;R1为氢或低碳基;X为单键，从O、S、SO、SO2和NH中选择的杂原子基团，或低碳基或低碳烯基，在其中杂原子基团可以介入;R2为可选取代芳基;R3为氢、卤素、羟基、可选取代的低碳基等;R4和Z2共同形成环，形成多环化合物，包括例如三环或四环化合物。
• POLYCYCLIC CARBAMOYLPYRIDONE DERIVATIVE HAVING HIV INTEGRASE INHIBITORY ACTIVITY
  申请人：Johns Brian Alvin

  公开号：US20120115875A1

  公开（公告）日：2012-05-10

  The present invention is to provide a novel compound (I) shown below, having the anti-virus activity, particularly the HIV integrase inhibitory activity, and a drug containing the same, particularly an anti-HIV drug, as well as a process and an intermediate thereof. (wherein Z 1 is NR 4 ; R 1 is hydrogen or lower alkyl; X is a single bond, a hetero atom group selected from O, S, SO, SO 2 and NH, or lower alkylene or lower alkenylene in which the hetero atom group may intervene; R 2 is optionally substituted aryl; R 3 is hydrogen, a halogen, hydroxy, optionally substituted lower alkyl etc; and R 4 and Z 2 part taken together forms a ring, to form a polycyclic compound, including e.g., a tricyclic or tetracyclic compound.

  本发明提供了一种新型化合物（I），其具有抗病毒活性，特别是HIV整合酶抑制活性，以及含有该化合物的药物，特别是抗HIV药物，以及其制备方法和中间体。（其中Z1为NR4；R1为氢或低碳基；X为单键，从O、S、SO、SO2和NH中选择的杂原子基团，或低碳基或低碳烯基，其中杂原子基团可以介入；R2为可选取代芳基；R3为氢、卤素、羟基、可选取代的低碳基等；R4和Z2共同形成环，形成多环化合物，包括三环或四环化合物等。）
• SUBSTITUTED CYCLOPENTA[4,5]OXAZOLO[3,2-a]PYRIDO[1,2-d]PYRAZINES AS HIV INTEGRASE INHIBITORS
  申请人：Shionogi & Co., Ltd.

  公开号：US20160137666A1

  公开（公告）日：2016-05-19

  The present invention is to provide a novel compound (I) shown below, having the anti-virus activity, particularly the HIV integrase inhibitory activity, and a drug containing the same, particularly an anti-HIV drug, as well as a process and an intermediate thereof. (wherein Z 1 is NR 4 ; R 1 is hydrogen or lower alkyl; X is a single bond, a hetero atom group selected from O, S, SO, SO 2 and NH, or lower alkylene or lower alkenylene in which the hetero atom group may intervene; R 2 is optionally substituted aryl; R 3 is hydrogen, a halogen, hydroxy, optionally substituted lower alkyl etc; and R 4 and Z 2 part taken together forms a ring, to form a polycyclic compound, including e.g., a tricyclic or tetracyclic compound.

  本发明提供了一种新型化合物(I)，如下所示，具有抗病毒活性，特别是HIV整合酶抑制活性，以及含有该化合物的药物，特别是抗HIV药物，以及其制备方法和中间体。(其中Z1为NR4;R1为氢或低碳基;X为单键，从O、S、SO、SO2和NH中选择的杂原子基团，或杂原子基团可能介入的低碳基或低烯基;R2为可选取代芳基;R3为氢、卤素、羟基、可选取代的低碳基等;R4和Z2共同形成环，形成多环化合物，包括三环或四环化合物等)。
• Practical and Efficient Route to Dolutegravir Sodium via One-Pot Synthesis of Key Intermediate with Controlled Formation of Impurities
  作者：K. Srinivasachary、D. Subbareddy、C. Ramadas、S. K. K. Balaji、Y. S. Somannavar、B. Ramadevi

  DOI：10.1134/s1070428022040091

  日期：2022.4

  Abstract An efficient, cost effective and commercially viable synthesis of dolutegravir sodium has been developed from commercially available methyl 4-methoxy-3-oxobutanote through 1-(2,2-dimethoxyethyl)-5-methoxy-6-(methoxycarbonyl)-4-oxo-1,4-dihydropyridine-3-carboxylic acid as the key intermediate. The key features of the synthesis are lower number of synthetic steps and the use of eco-friendly

  摘要 从市售甲基 4-methoxy-3-oxobutanote 通过 1-(2,2-dimethoxyethyl)-5-methoxy-6-(methoxycarbonyl)-4-oxo 开发了一种高效、成本有效且商业上可行的多替拉韦钠合成方法-1,4-二氢吡啶-3-羧酸作为关键中间体。该合成的主要特点是合成步骤数量较少以及使用环保且廉价的试剂。该过程已被证明可以满足 ICH 关于扩大规模的要求。