3-(1-cyano-1-methyl-ethyl)-N-[2-fluoro-4-methyl-5-(7-methyl-8-oxo-pyrido[2,3-d]pyridazin-3-yl)phenyl]benzamide

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 英文名称: 3-(1-cyano-1-methyl-ethyl)-N-[2-fluoro-4-methyl-5-(7-methyl-8-oxo-pyrido[2,3-d]pyridazin-3-yl)phenyl]benzamide
• 英文别名: GNE-9815；3-(2-cyanopropan-2-yl)-N-[2-fluoro-4-methyl-5-(7-methyl-8-oxo-7,8-dihydropyrido[2,3-d]pyridazin-3-yl)phenyl]benzamide；3-(2-cyanopropan-2-yl)-N-[2-fluoro-4-methyl-5-(7-methyl-8-oxopyrido[2,3-d]pyridazin-3-yl)phenyl]benzamide
• 化学式: C₂₆H₂₂FN₅O₂
• 分子量: 455.491
• InChiKey: SXCTZLXYGLXXRY-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.5
• 重原子数：
  34.0
• 可旋转键数：
  4.0
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.19
• 拓扑面积：
  100.67
• 氢给体数：
  1.0
• 氢受体数：
  6.0

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  5-溴-2-氟-4-甲基苯胺 在 (1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene)palladium(II) dichloride 、 1,1'-双(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷复合物 、 potassium acetate 、 三乙胺 、 N-[(dimethylamino)-3-oxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridin-1-yl-methylene]-N-methylmethanaminium hexafluorophosphate 作用下， 以 1,4-二氧六环 、 水 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 41.0h， 生成 3-(1-cyano-1-methyl-ethyl)-N-[2-fluoro-4-methyl-5-(7-methyl-8-oxo-pyrido[2,3-d]pyridazin-3-yl)phenyl]benzamide
  参考文献：
  名称：

  通过联合治疗靶向 KRAS 突变癌症：发现哒嗪酮泛 RAF 激酶抑制剂

  摘要：

  基于结构的一组芳基脲 RAF 抑制剂的优化导致了 II 型泛 RAF 抑制剂 GNE-9815 ( 7 ) 的鉴定，该抑制剂具有独特的 pyrido[2,3 - d ]pyridazin-8(7 H ) -一个铰链结合基序。由于极少的极性铰链接触，吡啶并哒嗪酮铰链结合部分以亲脂有效的方式提供精细的激酶选择性。GNE-9815 改进的物理化学性质为无需启用制剂的口服给药提供了途径。体内GNE-9815 与 MEK 抑制剂 cobimetinib 联合的评估在 HCT116 异种移植小鼠模型中证明了协同 MAPK 通路调节。据我们所知，GNE-9815 是迄今为止报道的激酶选择性最高的 RAF 抑制剂之一。

  DOI：

  10.1021/acsmedchemlett.1c00063

文献信息

• Targeting KRAS Mutant Cancers via Combination Treatment: Discovery of a Pyridopyridazinone pan-RAF Kinase Inhibitor
  作者：Malcolm P. Huestis、Matthew R. Durk、Charles Eigenbrot、Paul Gibbons、Thomas L. Hunsaker、Hank La、Dennis H. Leung、Wendy Liu、Shiva Malek、Mark Merchant、John G. Moffat、Christine S. Muli、Christine J. Orr、Brendan T. Parr、Frances Shanahan、Christopher J. Sneeringer、Weiru Wang、Ivana Yen、Jianping Yin、Joachim Rudolph、Michael Siu

  DOI：10.1021/acsmedchemlett.1c00063

  日期：2021.5.13

  Structure-based optimization of a set of aryl urea RAF inhibitors has led to the identification of Type II pan-RAF inhibitor GNE-9815 (7), which features a unique pyrido[2,3-d]pyridazin-8(7H)-one hinge-binding motif. With minimal polar hinge contacts, the pyridopyridazinone hinge binder moiety affords exquisite kinase selectivity in a lipophilic efficient manner. The improved physicochemical properties

  基于结构的一组芳基脲 RAF 抑制剂的优化导致了 II 型泛 RAF 抑制剂 GNE-9815 ( 7 ) 的鉴定，该抑制剂具有独特的 pyrido[2,3 - d ]pyridazin-8(7 H ) -一个铰链结合基序。由于极少的极性铰链接触，吡啶并哒嗪酮铰链结合部分以亲脂有效的方式提供精细的激酶选择性。GNE-9815 改进的物理化学性质为无需启用制剂的口服给药提供了途径。体内GNE-9815 与 MEK 抑制剂 cobimetinib 联合的评估在 HCT116 异种移植小鼠模型中证明了协同 MAPK 通路调节。据我们所知，GNE-9815 是迄今为止报道的激酶选择性最高的 RAF 抑制剂之一。