4-(4-(((tert-butyldimethylsilyl)oxy)methyl)thiazol-2-yl)-N,N-dimethylbenzamide

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 英文名称: 4-(4-(((tert-butyldimethylsilyl)oxy)methyl)thiazol-2-yl)-N,N-dimethylbenzamide
• 英文别名: 4-(4-(((tert-Butyldimethylsilyl)oxy)methyl)thiazol-2-yl)-N,N-dimethylbenzamide；4-[4-[[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxymethyl]-1,3-thiazol-2-yl]-N,N-dimethylbenzamide
• 化学式: C₁₉H₂₈N₂O₂SSi
• 分子量: 376.595
• InChiKey: KHOFTFKMIAAGLB-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  5.03
• 重原子数：
  25
• 可旋转键数：
  6
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.47
• 拓扑面积：
  70.7
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  4

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  4-(4-(((tert-butyldimethylsilyl)oxy)methyl)thiazol-2-yl)-N,N-dimethylbenzamide 在 triethylamine tris(hydrogen fluoride) 作用下， 以 四氢呋喃 为溶剂， 反应 18.0h， 以88%的产率得到4-(4-(hydroxymethyl)thiazol-2-yl)-N,N-dimethylbenzamide
  参考文献：
  名称：

  基于 quinazolin-4(3H)-one 支架的新型强效蛋白酶激活受体 4 (PAR4) 拮抗剂的合成与评价

  摘要：

  蛋白酶激活受体 4 (PAR4) 是抗血小板治疗的重要靶点，可降低中风心脏病发作和血栓并发症的风险。PAR4 拮抗剂通过作用于血小板聚集的晚期扩散阶段，可以防止有害和稳定的血栓生长，同时保留初始血栓形成，并可能为其他抗血小板药物提供更安全的替代品。迄今为止，只有两种 PAR4 拮抗剂BMS-986120和BMS-986141已进入血栓形成的临床试验。因此，非常需要开发具有新化学型的强效和选择性PAR4拮抗剂。在本研究中，我们探讨了 quinazolin-4(3 H)-基于 PAR4 的拮抗剂，从其 IDT 类似物开始。通过反复的结构优化，我们开发了一系列对人血小板具有纳摩尔效力的高选择性 PAR4 拮抗剂。其中，13和30g具有 8-苯并[ d ]噻唑-2-基-取代的 quinazolin-4(3 H )-one 结构，显示出最佳活性（h. PAR4-AP PRP IC 50  = 19.6

  DOI：

  10.1016/j.ejmech.2021.113764
• 作为产物：
  描述：

  叔丁基二甲基氯硅烷 在 咪唑 、 1,1'-双(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷复合物 、 sodium carbonate 作用下， 以 乙醇 、 水 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 甲苯 为溶剂， 反应 10.0h， 生成 4-(4-(((tert-butyldimethylsilyl)oxy)methyl)thiazol-2-yl)-N,N-dimethylbenzamide
  参考文献：
  名称：

  发现 2,3-二氢[1,4]二恶英[2,3-g]苯并呋喃衍生物作为蛋白酶激活受体 4 (PAR4) 拮抗剂，具有有效的抗血小板聚集活性和低出血倾向

  摘要：

  动脉栓塞性疾病患者从抗血小板治疗中获益匪浅。然而，抗血小板药物的出血风险也不容忽视。在此，我们描述了 2,3-二氢[1,4]二恶英[2,3- g ]苯并呋喃化合物作为新型 PAR4 拮抗剂的发现。值得注意的是，化学型为苯氧基亚甲基在 2,3-二氢-1,4-二恶英环上取代的异构体36和37表现出有效的体外抗血小板活性（ 36的 IC 50 = 26.13 nM， 37的 IC 50 = 14.26 nM），并且显着改善人肝微粒体的代谢稳定性（BMS-986120 36时T 1/2 = 97.6 分钟，11.1 分钟）。 36还表现出良好的口服 PK 特征（小鼠： T 1/2 = 7.32 h 和F = 45.11%）。两者在浓度为 6 和 12 mg/kg 时均表现出有效的体外抗血小板活性，对凝血系统没有影响且出血倾向低。我们的工作将促进新型 PAR4 拮抗剂的开发，作为动脉栓塞更安全的治疗选择。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.3c02099

文献信息

• [EN] IMIDAZOTHIADIAZOLE AND IMIDAZOPYRAZINE DERIVATIVES AS PROTEASE ACTIVATED RECEPTOR 4 (PAR4) INHIBITORS FOR TREATING PLATELET AGGREGATION<br/>[FR] DÉRIVÉS D'IMIDAZOTHIADIAZOLE ET D'IMIDAZOPYRAZINE UTILISÉS COMME INHIBITEURS DU RÉCEPTEUR 4 ACTIVÉ PAR UNE PROTÉASE (PAR4) POUR LE TRAITEMENT DE L'AGRÉGATION PLAQUETTAIRE
  申请人：BRISTOL MYERS SQUIBB CO

  公开号：WO2013163279A1

  公开（公告）日：2013-10-31

  The present invention provides thiazole compounds of Formula I wherein W, Y, R0, R2, R4, R5, R6, R7, X1, X2, X3 and X4 are as defined herein, or a stereoisomer, tautomer, pharmaceutically acceptable salt, prodrug ester or solvate form thereof, wherein all of the variables are as defined herein. These compounds are inhibitors of platelet aggregation and thus can be used as medicaments for treating or preventing thromboembolic disorders.

  本发明提供了式I的噻唑化合物，其中W、Y、R0、R2、R4、R5、R6、R7、X1、X2、X3和X4如本文所定义，或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、前药酯或溶剂化合物形式，其中所有变量均如本文所定义。这些化合物是血小板聚集抑制剂，因此可用作治疗或预防血栓栓塞性疾病的药物。
• 咪唑并环类PAR4拮抗剂及其医药用途
  申请人：中国药科大学

  公开号：CN110627817B

  公开（公告）日：2022-03-29

  本发明涉及式(I)或式(II)所示的咪唑并环类化合物、或其药学上可接受的盐或酯或溶剂化物。本发明的化合物可用于制备预防或治疗血栓栓塞性病症的药物。
• [EN] BENZOTHIAZOLE AND BENZOTHIOPHNE COMPOUNDS<br/>[FR] COMPOSÉS BENZOTHIOPHÈNE ET BENZOTHIAZOLE
  申请人：BRISTOL MYERS SQUIBB CO

  公开号：WO2016138199A1

  公开（公告）日：2016-09-01

  The present invention provides benzothiazole compounds or benzothiophene compounds of Formula I having the structure: wherein X1, X2, X3, X4, X5, Y, WR2,R3, R4, R5, R6, R7 and AA and other moieties are as defined herein, or a stereoisomer, tautomer, pharmaceutically acceptable salt, prodrug ester or solvate form thereof. These compounds are inhibitors of platelet aggregation and thus can be used as medicaments for treating or preventing thromboembolic disorders.

  本发明提供了具有结构的苯并噻唑化合物或苯并噻吩化合物的公式I：其中X1、X2、X3、X4、X5、Y、WR2、R3、R4、R5、R6、R7和AA以及其他基团如本文所定义，或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、前药酯或溶剂化合物形式。这些化合物是血小板聚集抑制剂，因此可以用作治疗或预防血栓栓塞性疾病的药物。
• IMIDAZOTHIADIAZOLE AND IMIDAZOPYRAZINE DERIVATIVES AS PROTEASE ACTIVATED RECEPTOR 4 (PAR4) INHIBITORS FOR TREATING PLATELET AGGREGATION
  申请人：BRISTOL-MYERS SQUIBB COMPANY

  公开号：US20150094297A1

  公开（公告）日：2015-04-02

  The present invention provides thiazole compounds of Formula I wherein W, Y, R 0 , R 2 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , X 1 , X 2 , X 3 and X 4 are as defined herein, or a stereoisomer, tautomer, pharmaceutically acceptable salt, prodrug ester or solvate form thereof, wherein all of the variables are as defined herein. These compounds are inhibitors of platelet aggregation and thus can be used as medicaments for treating or preventing thromboembolic disorders.

  本发明提供了式I的噻唑化合物，其中W、Y、R0、R2、R4、R5、R6、R7、X1、X2、X3和X4如本文所定义，或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、前药酯或其溶剂化合物形式，其中所有变量均如本文所定义。这些化合物是血小板聚集抑制剂，因此可用作治疗或预防血栓栓塞性疾病的药物。
• Discovery of Two Novel Antiplatelet Clinical Candidates (BMS-986120 and BMS-986141) That Antagonize Protease-Activated Receptor 4
  作者：E. Scott Priestley、Jacques Banville、Daniel Deon、Laurence Dubé、Marc Gagnon、Julia Guy、Philippe Lapointe、Jean-François Lavallée、Alain Martel、Serge Plamondon、Roger Rémillard、Edward Ruediger、François Tremblay、Shana L. Posy、Victor R. Guarino、Jeremy M. Richter、Jianqing Li、Anuradha Gupta、Muthalagu Vetrichelvan、T. J. Balapragalathan、Arvind Mathur、Ji Hua、Mario Callejo、Jocelyne Guay、Chi Shing Sum、Mary Ellen Cvijic、Carol Watson、Pancras Wong、Jing Yang、Michel Bouvier、David A. Gordon、Ruth R. Wexler、Anne Marinier

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.2c00359

  日期：2022.7.14

  Protease-activated receptor 4 (PAR4) is a G-protein coupled receptor that is expressed on human platelets and activated by the coagulation enzyme thrombin. PAR4 plays a key role in blood coagulation, and its importance in pathological thrombosis has been increasingly recognized in recent years. Herein, we describe the optimization of a series of imidazothiadiazole PAR4 antagonists to a first-in-class

  蛋白酶激活受体 4 (PAR4) 是一种 G 蛋白偶联受体，在人血小板上表达并被凝血酶凝血酶激活。PAR4在凝血中起关键作用，近年来其在病理性血栓形成中的重要性日益得到认可。在此，我们描述了一系列咪唑噻二唑 PAR4 拮抗剂对一流临床候选药物 BMS-986120 ( 43 ) 和备用临床候选药物 BMS-986141 ( 49 ) 的优化。与临床上重要的抗血小板药物氯吡格雷相比，这两种化合物在猴模型中表现出优异的抗血栓形成功效和最小的出血时间延长，并为提高动脉血栓形成治疗的护理标准提供了潜在机会。