N-(4-methyl-3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl)-2-(trifluoromethyl)isonicotinamide

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 英文名称: N-(4-methyl-3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl)-2-(trifluoromethyl)isonicotinamide
• 英文别名: N-[4-methyl-3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl]-2-(trifluoromethyl)pyridine-4-carboxamide
• 化学式: C₂₀H₂₂BF₃N₂O₃
• 分子量: 406.212
• InChiKey: CUYGWXGMUVMIAB-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.96
• 重原子数：
  29
• 可旋转键数：
  3
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.4
• 拓扑面积：
  60.4
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  7

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  N-(4-methyl-3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl)-2-(trifluoromethyl)isonicotinamide 在 (1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene)palladium(II) dichloride 、 盐酸羟胺 、 sodium acetate 、 sodium carbonate 作用下， 以 1,4-二氧六环 、 甲醇 为溶剂， 反应 3.0h， 生成 (Z)-N-(3-(4-(hydroxyazanylidene)-2',3',5',6'-tetrahydrospiro[chromane-2,4'-pyran]-7-yl)-4-methylphenyl)-2-(trifluoromethyl)isonicotinamide
  参考文献：
  名称：

  发现作为 RAF 激酶抑制剂的新型螺化合物，具有抗 KRAS 突变癌症的体外效力

  摘要：

  由于 RAF 抑制剂治疗后 RAS-RAF-MEK-ERK 级联反应的反常激活，针对具有野生型 RAF 激酶和/或 RAS 突变的癌症的 RAF 抑制剂的开发一直具有挑战性。这是一系列具有新型螺结构的RAF抑制剂的发现和优化。最有效的螺分子9在体外对 b/c RAF 酶和 RAS 突变体 H358 癌细胞具有极好的体外效力，并且具有最小的反常 RAF 信号激活。化合物9还表现出良好的药物样特性，如大鼠和小鼠的体外细胞色素 P450 (CYP)、肝微粒体稳定性 (LMS) 数据和适度的口服药代动力学 (PK) 曲线所示。

  DOI：

  10.1016/j.bmcl.2022.128666
• 作为产物：
  描述：

  5-氨基-2-甲基苯硼酸频那醇酯 、 2-(三氟甲基)异烟酸 在 N,N-二异丙基乙胺 、 Methanaminium,N-[(dimethylamino)(3H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridin-3-yloxy)methylene]-N-methyl-, hexafluorophosphate(1-) 作用下， 以 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 1.0h， 以99%的产率得到N-(4-methyl-3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl)-2-(trifluoromethyl)isonicotinamide
  参考文献：
  名称：

  螺酰胺 SHR902275 的发现：一种针对 RAS 突变癌症的强效、选择性和有效的 RAF 抑制剂

  摘要：

  RAS-RAF-MEK-ERK 信号通路在调节多种细胞功能中起关键作用。对仅针对 bRAF V600E突变的第一代 RAF 抑制剂的获得性耐药促使需要新一代 RAF 抑制剂通过抑制反常激活来靶向具有突变 RAS 和野生型 RAF 活性的癌症。从公司先前报道的 RAF 抑制剂1开始，广泛的药物效力和药物样特性优化导致发现了分子33 ( SHR902275 )，其体外效力和溶解度大大提高。分子33表现出良好的 DMPK（药物代谢和药代动力学）特性、优异的渗透性和出色的小鼠/大鼠口服 PK。它在体内RAS 突变体 Calu6 异种移植小鼠模型中得到进一步评估，并证明了剂量依赖性疗效。为了在毒性研究中实现高暴露，还探索了前药48 。

  DOI：

  10.1016/j.ejmech.2021.114040

文献信息

• [EN] INHIBITORS OF RAF KINASES<br/>[FR] INHIBITEURS DE KINASES RAF
  申请人：KINNATE BIOPHARMA INC

  公开号：WO2020227020A1

  公开（公告）日：2020-11-12

  Provided herein are heteroaryl inhibitors of receptor tyrosine kinase effector (RAF), pharmaceutical compositions comprising said compounds, and methods for using said compounds for the treatment of disease.

  本文件提供了受体酪氨酸激酶效应器（RAF）的杂芳基抑制剂，包括含有该化合物的药物组合物，以及使用这些化合物治疗疾病的方法。
• [EN] TRICYCLIC COMPOUNDS AND COMPOSITIONS AS KINASE INHIBITORS<br/>[FR] COMPOSÉS TRICYCLIQUES ET COMPOSITIONS UTILISÉS COMME INHIBITEURS DE KINASES
  申请人：NOVARTIS AG

  公开号：WO2017103824A1

  公开（公告）日：2017-06-22

  The present invention provides compounds of Formula (A): (I) as described herein, and salts thereof, and therapeutic uses of these compounds for treatment of disorders associated with Raf kinase activity. The invention further provides pharmaceutical compositions comprising these compounds, and compositions comprising these compounds and a therapeutic co-agent, and methods of using the compositions and combinations to treat conditions including cancers.

  本发明提供了如下式(A)的化合物：(I)以及所述化合物的盐，以及这些化合物用于治疗与Raf激酶活性相关的疾病的治疗用途。本发明进一步提供了包含这些化合物的药物组合物，以及包含这些化合物和治疗协同剂的组合物，以及使用这些组合物和组合物来治疗包括癌症在内的病症的方法。
• 一种螺环衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
  申请人：江苏恒瑞医药股份有限公司

  公开号：CN113264945B

  公开（公告）日：2022-11-22

  本发明涉及一种螺环衍生物、其制备方法及其在医药上的应用。具体而言，本公开涉及一种通式(I)所示的螺环衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物以及其作为治疗剂的用途，特别是作为RAF抑制剂的用途和用于制备治疗或预防过渡表达RAF活性相关的各种疾病(包括癌症)药物中的用途。
• [EN] COMPOUNDS AND COMPOSITIONS AS RAF KINASE INHIBITORS<br/>[FR] COMPOSÉS ET COMPOSITIONS COMME INHIBITEURS DE PROTÉINES KINASES
  申请人：NOVARTIS AG

  公开号：WO2016038582A1

  公开（公告）日：2016-03-17

  The present invention provides compounds of Formula (I) and (II) as described herein, and salts thereof, and therapeutic uses of these compounds for treatment of disorders associated with Raf kinase activity. The invention further provides pharmaceutical compositions comprising these compounds, and compositions comprising these compounds and a therapeutic co-agent.

  本发明提供了如下所述的化合物(I)和(II)，以及其盐，并且提供了这些化合物用于治疗与Raf激酶活性相关的疾病的治疗用途。该发明还提供了包含这些化合物的药物组合物，以及包含这些化合物和治疗协同剂的组合物。
• INHIBITORS OF RAF KINASES
  申请人：Kinnate Biopharma Inc.

  公开号：US20220112170A1

  公开（公告）日：2022-04-14

  Provided herein are inhibitors of receptor tyrosine kinase effector, RAF, pharmaceutical compositions comprising said compounds, and methods for using said compounds for the treatment of diseases.

  本文提供了抑制受体酪氨酸激酶效应子RAF的抑制剂，包括所述化合物的药物组合物，以及使用这些化合物治疗疾病的方法。