[2-(4-chlorophenyl)pyrrolidin-1-yl]-(3-methyl-1H-pyrazolo[4,3-b]pyridin-5-yl)methanone

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吡咯烷类
• 英文名称: [2-(4-chlorophenyl)pyrrolidin-1-yl]-(3-methyl-1H-pyrazolo[4,3-b]pyridin-5-yl)methanone
• 英文别名: 2-(4-chlorophenyl)-1-([3-methyl-1Hpyrazolo[4,3-b]pyridin-5-yl]carbonyl)pyrrolidine；[2-(4-chlorophenyl)pyrrolidin-1-yl]-(3-methyl-2H-pyrazolo[4,3-b]pyridin-5-yl)methanone
• 化学式: C₁₈H₁₇ClN₄O
• 分子量: 340.812
• InChiKey: JJIQBYGSBIHLSR-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.4
• 重原子数：
  24
• 可旋转键数：
  2
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.28
• 拓扑面积：
  61.9
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  3

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  [2-(4-chlorophenyl)pyrrolidin-1-yl]-(3-methyl-1H-pyrazolo[4,3-b]pyridin-5-yl)methanone 在 Phenomenex Lux 5u Cellulose-4 作用下， 以11%的产率得到[(S)-2-(4-chlorophenyl)pyrrolidin-1-yl]-(3-methyl-1H-pyrazolo[4,3-b]pyridin-5-yl)methanone
  参考文献：
  名称：

  高通量筛选发现的有效，选择性和口服生物利用型CDK8抑制剂的基于结构的优化

  摘要：

  介导复合物相关的细胞周期蛋白依赖性激酶CDK8在激活WNT信号后调节β-catenin依赖性转录。多方面证据表明CDK8可能在结直肠癌的发展中起癌基因的作用。在这里，我们描述了在高通量筛选活动中确定并通过基于结构的设计进一步发展的CDK8咪唑-噻二唑系列CDK8抑制剂的成功优化。在几个优化周期中，我们改善了微粒体的稳定性，效能和激酶选择性。最初的咪唑并噻二唑支架被3-甲基-1 H-吡唑并[3,4- b ]-吡啶取代，得到化合物25（MSC2530818）具有优异的激酶选择性，生化和细胞效价，微粒体稳定性，并且可口服生物利用。此外，我们证明了磷酸化STAT1的调节，CDK8活性的药效生物标记物，以及口服给药后在APC突变体SW620人结肠直肠癌异种移植模型中的肿瘤生长抑制作用。化合物25表现出合适的潜能和选择性，可以进入临床前体内功效和安全性研究。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.6b00597
• 作为产物：
  描述：

  2,6-二氯-3-氨基吡啶 在 (1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene)palladium(II) dichloride 、 四(三苯基膦)钯 、 potassium acetate 、 sodium hydride 、 potassium carbonate 、 N,N-二异丙基乙胺 、 N-[(dimethylamino)-3-oxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridin-1-yl-methylene]-N-methylmethanaminium hexafluorophosphate 作用下， 以 四氢呋喃 、 1,4-二氧六环 、 甲醇 、 氯仿 、 水 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 39.25h， 生成 [2-(4-chlorophenyl)pyrrolidin-1-yl]-(3-methyl-1H-pyrazolo[4,3-b]pyridin-5-yl)methanone
  参考文献：
  名称：

  高通量筛选发现的有效，选择性和口服生物利用型CDK8抑制剂的基于结构的优化

  摘要：

  介导复合物相关的细胞周期蛋白依赖性激酶CDK8在激活WNT信号后调节β-catenin依赖性转录。多方面证据表明CDK8可能在结直肠癌的发展中起癌基因的作用。在这里，我们描述了在高通量筛选活动中确定并通过基于结构的设计进一步发展的CDK8咪唑-噻二唑系列CDK8抑制剂的成功优化。在几个优化周期中，我们改善了微粒体的稳定性，效能和激酶选择性。最初的咪唑并噻二唑支架被3-甲基-1 H-吡唑并[3,4- b ]-吡啶取代，得到化合物25（MSC2530818）具有优异的激酶选择性，生化和细胞效价，微粒体稳定性，并且可口服生物利用。此外，我们证明了磷酸化STAT1的调节，CDK8活性的药效生物标记物，以及口服给药后在APC突变体SW620人结肠直肠癌异种移植模型中的肿瘤生长抑制作用。化合物25表现出合适的潜能和选择性，可以进入临床前体内功效和安全性研究。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.6b00597

文献信息

• [EN] INDAZOLES<br/>[FR] INDAZOLES
  申请人：MERCK PATENT GMBH

  公开号：WO2016026549A1

  公开（公告）日：2016-02-25

  The invention provides novel substituted indazole compounds according to Formula (I), their manufacture and use for the treatment of hyperproliferative diseases such as cancer, inflammatory or degenerative diseases.

  该发明提供了根据式（I）制备的新型取代吲唑化合物，其用于治疗高增殖性疾病，如癌症、炎症或退行性疾病。
• INDAZOLES
  申请人：Merck Patent GmbH

  公开号：EP3183239B1

  公开（公告）日：2018-09-26
• US9862717B2
  申请人：——

  公开号：US9862717B2

  公开（公告）日：2018-01-09