(2R,3S)-N1-[(3S)-2,3-二氢-1-甲基-2-氧代-5-苯基-1H-1,4-苯并二氮杂卓-3-基]-2,3-二(3,3,3-三氟丙基)丁二酰胺 | 1401066-79-2

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 中文名称: (2R,3S)-N1-[(3S)-2,3-二氢-1-甲基-2-氧代-5-苯基-1H-1,4-苯并二氮杂卓-3-基]-2,3-二(3,3,3-三氟丙基)丁二酰胺
• 英文名称: BMS-906024
• 英文别名: (2R,3S)-N-((3S)-1-methyl-2-oxo-5-phenyl-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-3-yl)-2,3-bis(3,3,3-trifluoropropyl)succinamide；(2S,3R)-N'-[(3S)-1-methyl-2-oxo-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin-3-yl]-2,3-bis(3,3,3-trifluoropropyl)butanediamide
• CAS: 1401066-79-2
• 化学式: C₂₆H₂₆F₆N₄O₃
• 分子量: 556.508
• InChiKey: AYOUDDAETNMCBW-GSHUGGBRSA-N

物化性质

• 溶解度：
  溶于二甲基亚砜

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.5
• 重原子数：
  39
• 可旋转键数：
  9
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.38
• 拓扑面积：
  105
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  10

制备方法与用途

BMS-906024 是一种口服有效的、选择性的γ分泌酶(γ-secretase)抑制剂(GSI)，属于一类小分子Notch抑制剂。这种化合物能够阻止所有四种Notch受体（Notcb、Notcb、Notcb和Notcb）的激活，对于这四种受体而言，其IC50值分别为1.6 nM、0.7 nM、3.4 nM 和 2.9 nM。此外，BMS-906024还表现出对多种人癌症异种移植模型的广泛抗肿瘤活性。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (2R,3S)-N1-[(3S)-2,3-二氢-1-甲基-2-氧代-5-苯基-1H-1,4-苯并二氮杂卓-3-基]-2,3-二(3,3,3-三氟丙基)丁二酰胺 在 silver nitrate 、 三氟乙酸 作用下， 以 甲醇 、 二氯甲烷 为溶剂， 反应 28.33h， 生成 (2S,3R)-N-((2-Aminoethyl)sulfanyl)-N’-((3S)-1-methyl-2-oxo-5-phenyl-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-3-yl)-2,3-bis(3,3,3-trifluoropropyl)succinamide
  参考文献：
  名称：

  [EN] PRODRUGS OF 1,4-BENZODIAZEPINONE COMPOUNDS
  [FR] PROMÉDICAMENTS DE COMPOSÉS 1,4-BENZODIAZÉPINONES

  摘要：

  揭示了Formula (I)的化合物及其盐，其中：a) R1为H或CH3，R2为Ry；或b) R1为Rx，R2为H；其中Rx和Ry在此处披露。还披露了使用这些化合物抑制Notch受体的方法，以及包含这些化合物的药物组合物。这些化合物是用于治疗、预防或减缓多种治疗领域的疾病或障碍的化合物的前药，如癌症。

  公开号：

  WO2014047391A1
• 作为产物：
  描述：

  (S)-3-amino-1-methyl-5-phenyl-1H-benzo[e][1,4]diazepin-2(3H)-one 在 氯化铵 、 1-羟基苯并三唑 、 O-(benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium tetrafluoroborate 、 盐酸-N-乙基-Nˊ-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺 、 三乙胺 、 三氟乙酸 作用下， 以 二氯甲烷 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 35.5h， 生成 (2R,3S)-N1-[(3S)-2,3-二氢-1-甲基-2-氧代-5-苯基-1H-1,4-苯并二氮杂卓-3-基]-2,3-二(3,3,3-三氟丙基)丁二酰胺
  参考文献：
  名称：

  临床候选药物BMS-906024的发现：用于治疗白血病和实体瘤的强效Pan-Notch抑制剂

  摘要：

  一系列（2-oxo-1,4-苯并二氮杂-3-基）-琥珀酰胺的结构-活性关系确定了高效的γ-分泌酶抑制剂Notch1 / 2/3/4受体的抑制剂。基于在Notch驱动的白血病和实体瘤异种移植模型中以耐受剂量耐受的强大体内功效，选择12（BMS-906024）作为临床评估的候选药物。

  DOI：

  10.1021/acsmedchemlett.5b00001

文献信息

• BISFLUOROALKYL-1,4-BENZODIAZEPINONE COMPOUNDS
  申请人：GAVAI ASHVINIKUMAR V.

  公开号：US20120245151A1

  公开（公告）日：2012-09-27

  Disclosed are compounds of Formula (I) or prodrugs thereof; wherein: R 1 is —CH 2 CF 3 or —CH 2 CH 2 CF 3 ; R 2 is —CH 2 CF 3 , —CH 2 CH 2 CF 3 , or —CH 2 CH 2 CH 2 CF 3 ; R 3 is H or —CH 3 ; each R a is independently F, Cl, —CN, —OCH 3 , and/or —NHCH 2 CH 2 OCH 3 ; and z is zero, 1, or 2. Also disclosed are methods of using such compounds to inhibit the Notch receptor, and pharmaceutical compositions comprising such compounds. These compounds are useful in treating, preventing, or slowing the progression of diseases or disorders in a variety of therapeutic areas, such as cancer.

  揭示了Formula (I)的化合物或其前药；其中：R1为—CH2CF3或—CH2CH2CF3；R2为—CH2CF3，—CH2CH2CF3，或—CH2CH2CH2CF3；R3为H或—CH3；每个Rai独立地为F，Cl，—CN，—OCH3，和/或—NHCH2CH2OCH3；z为零，1或2。还揭示了使用这些化合物来抑制Notch受体的方法，以及包含这些化合物的药物组合物。这些化合物在治疗、预防或减缓多种治疗领域的疾病或障碍方面是有用的，比如癌症。
• A Practical Approach for Enantio- and Diastereocontrol in the Synthesis of 2,3-Disubstituted Succinic Acid Esters: Synthesis of the pan-Notch Inhibitor BMS-906024
  作者：Claude Quesnelle、Patrice Gill、Soong-Hoon Kim、Libing Chen、Yufen Zhao、Brian Fink、Mark Saulnier、David Frennesson、Michael DeMartino、Phil Baran、Ashvinikumar Gavai

  DOI：10.1055/s-0035-1561636

  日期：——

  An oxidative intermolecular enolate heterocoupling reaction was employed for the synthesis of anti-2,3-disubstituted succinic acid mono- and differentially protected diesters. Tactical approaches to access all the diastereomers are discussed. The method was applied to the synthesis of a potent anticancer agent, BMS-906024.

  氧化分子间烯醇杂偶联反应用于合成抗 2,3-二取代琥珀酸单和差异保护的二酯。讨论了获取所有非对映异构体的战术方法。该方法用于合成一种有效的抗癌剂 BMS-906024。
• [EN] BIS(FLUOROALKYL)-1,4-BENZODIAZEPINONE COMPOUNDS<br/>[FR] COMPOSÉS BIS(FLUOROALKYL)-1,4-BENZODIAZÉPINONE
  申请人：BRISTOL MYERS SQUIBB CO

  公开号：WO2012129353A1

  公开（公告）日：2012-09-27

  Disclosed are compounds of Formula (I) or prodrugs thereof; wherein: R1 is CH2CF3 or CH2CH2CF3; R2 is CH2CF3, CH2CH2CF3, or CH2CH2CH2CF3; R3 is H or CH3; each Ra is independently F, Cl, -CN, -OCH3, and/or NHCH2CH2OCH3; and z is zero, 1, or 2. Also disclosed are methods of using such compounds to inhibit the Notch receptor, and pharmaceutical compositions comprising such compounds. These compounds are useful in treating, preventing, or slowing the progression of diseases or disorders in a variety of therapeutic areas, such as cancer.

  本文披露了式（I）的化合物或其前药，其中：R1为CH2CF3或CH2CH2CF3；R2为CH2CF3，CH2CH2CF3或CH2CH2CH2CF3；R3为H或CH3；每个Ra独立地为F，Cl，-CN，-OCH3和/或NHCH2CH2OCH3；z为零，1或2。还披露了使用这些化合物抑制Notch受体的方法和包含这些化合物的药物组合物。这些化合物在多种治疗领域中用于治疗、预防或减缓疾病或障碍的进展，例如癌症。
• BIS(FLUOROALKYL)-1,4-BENZODIAZEPINONE COMPOUNDS
  申请人：BRISTOL-MYERS SQUIBB COMPANY

  公开号：US20140357605A1

  公开（公告）日：2014-12-04

  Disclosed are compounds of Formula (I) or prodrugs thereof; wherein: R 1 is —CH 2 CF 3 or —CH 2 CH 2 CF 3 ; R 2 is —CH 2 CF 3 , —CH 2 CH 2 CF 3 , or —CH 2 CH 2 CH 2 CF 3 ; R 3 is H or —CH 3 ; each R a is independently F, Cl, —CN, —OCH 3 , and/or —NHCH 2 CH 2 OCH 3 ; and z is zero, 1, or 2. Also disclosed are methods of using such compounds to inhibit the Notch receptor, and pharmaceutical compositions comprising such compounds. These compounds are useful in treating, preventing, or slowing the progression of diseases or disorders in a variety of therapeutic areas, such as cancer.

  本发明公开了式（I）的化合物或其前药；其中：R1是—CH2CF3或—CH2CH2CF3；R2是—CH2CF3，—CH2CH2CF3或—CH2CH2CH2CF3；R3是H或—CH3；每个Ra独立地是F，Cl，—CN，—OCH3和/或—NHCH2CH2OCH3；z为零，1或2。本发明还公开了使用这些化合物抑制Notch受体的方法，以及包含这些化合物的药物组合物。这些化合物在治疗癌症等多种治疗领域中用于治疗、预防或减缓疾病或障碍的进展。
• Anti-CD22 Antibodies and Immunoconjugates and Methods of Use
  申请人：GENENTECH, INC.

  公开号：US20140127197A1

  公开（公告）日：2014-05-08

  Anti-CD22 antibodies and immunoconjugates thereof are provided. Methods of using anti-CD22 antibodies and immunoconjugates thereof are provided.

  提供了抗CD22抗体及其免疫结合物。提供了使用抗CD22抗体及其免疫结合物的方法。