(3S,6S,12AS)-八氢-9-甲氧基-6-(2-甲基丙基)-1,4-二氧吡嗪并[1',2':1,6]吡啶并[3,4-B]吲哚-3-羧酸叔丁酯 | 461054-93-3

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吲哚及其衍生物
• 中文名称: (3S,6S,12AS)-八氢-9-甲氧基-6-(2-甲基丙基)-1,4-二氧吡嗪并[1',2':1,6]吡啶并[3,4-B]吲哚-3-羧酸叔丁酯
• 中文别名: (3S,6S,12aS)-1,2,3,4,6,7,12,12a-八氢-9-甲氧基-6-(2-甲基丙基)-1,4-二氧代吡嗪并[1’,2’:1,6]吡啶并[3,4-b]吲哚-3-丙酸叔丁酯；(3S,6S,12aS)-1,2,3,4,6,7,12,12a-八氢-9-甲氧基-6-(2-甲基丙基)-1,4-二氧代吡嗪并[1',2':1,6]吡啶并[3,4-b]吲哚-3-丙酸叔丁酯
• 英文名称: (3S,6S,12aS)-1,2,3,4,6,7,12,12a-octahydro-9-methoxy-6-(2-methylpropyl)-1,4-dioxopyrazino[19,29:1,6]pyrido[3,4-b]indole-3-propanoic acid 1,1-dimethylethyl ester
• 英文别名: Ko143；(3S,6S,12aS)-1,2,3,4,6,7,12,12a-octahydro-9-methoxy-6-(2-methylpropyl)-1,4-dioxopyrazino[1',2':1,6]pyrido[3,4-b]indole-3-propanoic acid 1,1-dimethylethyl ester；(3S,6S,12aS)-1,2,3,4,6,7,12,12a-octahydro-9-methoxy-6-(2-methylpropyl)-1,4-dioxopyrazino[1′,2′:1,6]pyrido[3,4-b]indole-3-propanoic acid 1,1-dimethylethyl ester；tert-Butyl 3-((3S,6S,12aS)-6-isobutyl-9-methoxy-1,4-dioxo-1,2,3,4,6,7,12,12a-octahydropyrazino[1',2':1,6]pyrido[3,4-b]indol-3-yl)propanoate；tert-butyl 3-[(2S,5S,8S)-14-methoxy-2-(2-methylpropyl)-4,7-dioxo-3,6,17-triazatetracyclo[8.7.0.03,8.011,16]heptadeca-1(10),11,13,15-tetraen-5-yl]propanoate
• CAS: 461054-93-3
• 化学式: C₂₆H₃₅N₃O₅
• 分子量: 469.581
• InChiKey: NXNRAECHCJZNRF-JBACZVJFSA-N

物化性质

• 熔点：
  147 ºC
• 沸点：
  689.8±55.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.24
• 溶解度：
  二甲基亚砜：>10mg/mL

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.5
• 重原子数：
  34
• 可旋转键数：
  8
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.58
• 拓扑面积：
  101
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  5

制备方法与用途

生物活性

KO143 是一种有效的、相对选择性的 ATP-binding cassette sub-family G member 2 (ABCG2/BCRP) 抑制剂。它能够降低 ABCG2 的 ATPase 活性，IC50 值为 9.7 nM。

靶点

Target	Value
BCRP (Cell-free assay)	9.7 nM

体外研究

KO143（10 nM）显著降低了 HEK G2 细胞和小鼠 G2 细胞中 MTX 的 IC50 值，使之下降了约 2.5 倍。KO143（1-100 μM）的代谢物不抑制 ABC 运输蛋白的功能。

KO143 可逆转 SKF 104864A 选择的小鼠 MEF3.8/T6400 细胞和人 IGROV1/T8 细胞中的药物抗性。在零、一倍或八倍 EC90 浓度（25 nM）下应用 KO143，它能抑制 BCRP 介导的 ZD 4522 在 Madin-Darby Canine Kidney (MDCK) 2-BCRP421CC（野生型）和 MDCK2-BCRP421AA（突变型）细胞中的转运。

体内研究

KO143（10 mg/kg，口服）提高了小鼠中 SKF 104864A 的口服生物利用度。KO143 显著影响了大鼠中 ZD 4522 的药代动力学特性。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (3S,6S,12AS)-八氢-9-甲氧基-6-(2-甲基丙基)-1,4-二氧吡嗪并[1',2':1,6]吡啶并[3,4-B]吲哚-3-羧酸叔丁酯 在 三氟乙酸 作用下， 反应 0.25h， 以98%的产率得到3-((3S,6S,12aS)-6-iso-butyl-9-methoxy-1,4-dioxo-1,2,3,4,6,7,12,12a-octahydropyrazino[1′,2′:1,6]pyrido[3,4-b]indol-3-yl)propanoic acid
  参考文献：
  名称：

  抑制剂Ko143不是ABCG2特异的。

  摘要：

  用正电子发射断层显像在体内对ATP结合盒（ABC）转运蛋白进行成像需要底物和转运蛋白抑制剂。但是，对于ABCG2，在血脑屏障中没有单独的转运蛋白抑制剂被证明是特异性的。Ko143 [[（3S，6S，12aS）-1,2,3,4,6,7,12,12a-八氢-9-甲氧基-6-（2-甲基丙基）-1,4-二氧杂吡嗪并[1'， 2'：1,6]吡啶[3,4-b]吲哚-3-丙酸1,1-二甲基乙基酯]，一种无毒的真菌毒素富勒莫辛C的类似物，是ABCG2的有效抑制剂，尽管它对小鼠具有特异性人类系统还不清楚。这项研究在几种体外测定中使用了用ABCG2，ABCB1或ABCC1转染的人胚肾细胞系检查了Ko143的选择性。使用高效液相色谱法测量Ko143在大鼠血浆中的稳定性。我们的结果表明，除了是有效的ABCG2抑制剂外，在较高浓度（≥1μM）下，Ko143还对ABCB1和ABCC1的转运活性有影响。此外，发现Ko1

  DOI：

  10.1124/jpet.115.225482
• 作为产物：
  描述：

  methyl (1S,3S)-2-[(2S)-2-(9H-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-5-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-5-oxopentanoyl]-7-methoxy-1-(2-methylpropyl)-1,3,4,9-tetrahydropyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate 在 哌啶 作用下， 以 二氯甲烷 为溶剂， 以85 %的产率得到(3S,6S,12AS)-八氢-9-甲氧基-6-(2-甲基丙基)-1,4-二氧吡嗪并[1',2':1,6]吡啶并[3,4-B]吲哚-3-羧酸叔丁酯
  参考文献：
  名称：

  多药逆转剂 Ko143 及其母体天然产物 Fumitremorgin C 的合成

  摘要：

  Ko143 是真菌代谢物 fumitremorgin C 的四环合成类似物。Ko143 是膜结合外排转运蛋白 ABCG2 的强效特异性抑制剂，可逆转癌细胞中 ABCG2 介导的耐药性。在这里，我们描述了 Ko143 的改进合成，它依赖于在Bischler – Napieralski反应中形成的亚胺的高选择性、底物控制还原，与衍生自 6-甲氧基-l-色氨酸甲酯和异戊酸的酰胺关键一步。我们还开发了一条从Cbz- l -天冬氨酸甲酯、间茴香胺和不同取代的苯甲醛制备6-甲氧基- l -色氨酸甲酯的新路线。和该路线以对硝基苯甲醛为起始原料，分五步得到6-甲氧基-1-色氨酸甲酯，总收率为20%；然而，它的效率低于先前报道的从 6-甲氧基吲哚合成 6-甲氧基-1-色氨酸甲酯的效率。

  DOI：

  10.1002/hlca.202200171

文献信息

• [EN] INHIBITOR OF BREAST CANCER RESISTANCE PROTEIN (BCRP)<br/>[FR] INHIBITEUR DE PROTÉINE DE RÉSISTANCE DU CANCER DU SEIN (BCRP)
  申请人：MILLENNIUM PHARM INC

  公开号：WO2015054132A1

  公开（公告）日：2015-04-16

  Disclosed are compounds that inhibit breast cancer resistance protein (BCRP), of which compound (I-1), ((3S, 6S, 12aS)-6-isobutyl-9-methoxy-3-methyl-2,3,6,7, 12, 12a- hexahydropyrazino[1',2': 1,6]pyrido[3,4-b]indole-1,4-dione) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and the compound 12, ((3S,6S,12aS)-6-isobutyl-9-methoxy-3,10- dimethyl-2,3,6,7,12, 12a-hexahydropyrazino[ 1',2' : 1,6]pyrido[3,4- b] indole-1,4-dione) or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Also disclosed are methods of inhibiting BCRP or decreasing BCRP activity and methods of determining potential BCRP substrates.

  本发明涉及一种抑制乳腺癌抗性蛋白（BCRP）的化合物，其中化合物（I-1）为((3S, 6S, 12aS)-6-异丁基-9-甲氧基-3-甲基-2,3,6,7,12,12a-六氢吡嗪[1',2':1,6]吡啶[3,4-b]吲哚-1,4-二酮)或其药学上可接受的盐，以及化合物12，((3S,6S,12aS)-6-异丁基-9-甲氧基-3,10-二甲基-2,3,6,7,12,12a-六氢吡嗪[1',2':1,6]吡啶[3,4-b]吲哚-1,4-二酮)或其药学上可接受的盐。本发明还涉及抑制BCRP或降低BCRP活性的方法以及确定潜在BCRP底物的方法。
• INHIBITOR OF BREAST CANCER RESISTANCE PROTEIN (BCRP)
  申请人：Millennium Pharmaceuticals, Inc.

  公开号：US20160214984A1

  公开（公告）日：2016-07-28

  Disclosed are compounds that inhibit breast cancer resistance protein (BCRP), of which compound (I-1), ((3S, 6S, 12aS)-6-isobutyl-9-methoxy-3-methyl-2,3,6,7, 12, 12a- hexahydropyrazino[1′,2′: 1,6]pyrido[3,4-b]indole-1,4-dione) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and the compound 12, ((3S,6S,12aS)-6-isobutyl-9-methoxy-3,10- dimethyl-2,3,6,7,12, 12a-hexahydropyrazino[1′,2′: 1,6]pyrido[3,4- b] indole-1,4-dione) or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Also disclosed are methods of inhibiting BCRP or decreasing BCRP activity and methods of determining potential BCRP substrates.

  本发明涉及一种抑制乳腺癌耐药蛋白（BCRP）的化合物，其中化合物（I-1），((3S,6S,12aS)-6-异丁基-9-甲氧基-3-甲基-2,3,6,7,12,12a-六氢吡嗪[1′,2′:1,6]吡啶[3,4-b]吲哚-1,4-二酮)或其药学上可接受的盐，以及化合物12，((3S,6S,12aS)-6-异丁基-9-甲氧基-3,10-二甲基-2,3,6,7,12,12a-六氢吡嗪[1′,2′:1,6]吡啶[3,4-b]吲哚-1,4-二酮)或其药学上可接受的盐。还公开了抑制BCRP或降低BCRP活性的方法，以及确定潜在BCRP基质的方法。
• The Inhibitor Ko143 Is Not Specific for ABCG2
  作者：Lora D. Weidner、Sami S. Zoghbi、Shuiyu Lu、Suneet Shukla、Suresh V. Ambudkar、Victor W. Pike、Jan Mulder、Michael M. Gottesman、Robert B. Innis、Matthew D. Hall

  DOI：10.1124/jpet.115.225482

  日期：2015.9

  Imaging ATP-binding cassette (ABC) transporter activity in vivo with positron emission tomography requires both a substrate and a transporter inhibitor. However, for ABCG2, there is no inhibitor proven to be specific to that transporter alone at the blood-brain barrier. Ko143 [[(3S,6S,12aS)-1,2,3,4,6,7,12,12a-octahydro-9-methoxy-6-(2-methylpropyl)-1,4-dioxopyrazino[1',2':1,6]pyrido[3,4- b]indole-3-propanoic

  用正电子发射断层显像在体内对ATP结合盒（ABC）转运蛋白进行成像需要底物和转运蛋白抑制剂。但是，对于ABCG2，在血脑屏障中没有单独的转运蛋白抑制剂被证明是特异性的。Ko143 [[（3S，6S，12aS）-1,2,3,4,6,7,12,12a-八氢-9-甲氧基-6-（2-甲基丙基）-1,4-二氧杂吡嗪并[1'， 2'：1,6]吡啶[3,4-b]吲哚-3-丙酸1,1-二甲基乙基酯]，一种无毒的真菌毒素富勒莫辛C的类似物，是ABCG2的有效抑制剂，尽管它对小鼠具有特异性人类系统还不清楚。这项研究在几种体外测定中使用了用ABCG2，ABCB1或ABCC1转染的人胚肾细胞系检查了Ko143的选择性。使用高效液相色谱法测量Ko143在大鼠血浆中的稳定性。我们的结果表明，除了是有效的ABCG2抑制剂外，在较高浓度（≥1μM）下，Ko143还对ABCB1和ABCC1的转运活性有影响。此外，发现Ko1
• <i>In Vitro</i> and <i>In Vivo</i> Evaluation of ABCG2 (BCRP) Inhibitors Derived from Ko143
  作者：Melanie Zechner、Claudia A. Castro Jaramillo、Nadine S. Zubler、Marco F. Taddio、Linjing Mu、Karl-Heinz Altmann、Stefanie D. Krämer

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.3c00168

  日期：2023.5.25

  resistance protein (BCRP, ABCG2) is an efflux transporter that plays a crucial role in multidrug resistance to antineoplastic drugs. Ko143, an analogue of the natural product fumitremorgin C, is a potent inhibitor of ABCG2 but is rapidly hydrolyzed to an inactive metabolite in vivo. To identify ABCG2 inhibitors with improved metabolic stability, we have assessed a series of Ko143 analogues for their ability

  乳腺癌耐药蛋白（BCRP、ABCG2）是一种外排转运蛋白，在抗肿瘤药物的多药耐药性中发挥着至关重要的作用。Ko143 是天然产物 Fumitremorgin C 的类似物，是 ABCG2 的有效抑制剂，但在体内会迅速水解成无活性的代谢物。为了鉴定具有改善的代谢稳定性的ABCG2抑制剂，我们评估了一系列Ko143类似物在ABCG2转导的MDCK II细胞中抑制ABCG2介导的转运的能力，并确定了肝微粒体中最有效的化合物的稳定性。通过正电子发射断层扫描对最有前途的类似物进行了体内评估。体外，三个测试的类似物是有效的 ABCG2 抑制剂并且在微粒体中稳定。在体内，他们增加了野生型（Tariquidar 阻断 Abcb1a/b 运输）和 Abcb1a/b(−/−) 小鼠中ABCG2/ABCB1 底物 [ 11 C]tariquidar 向大脑的分布。在两种动物模型中，一种类似物比 Ko143 更有效。
• Method of increasing the bioavailability of silybin
  申请人：Macau University of Science and Technology

  公开号：US10265298B2

  公开（公告）日：2019-04-23

  One example embodiment relates to a method of increasing bioavailability of silybin in a person. The method includes providing silybin and a flavonoid to the person, wherein the flavonoid is tangeretin or baicalein. Another example embodiment relates to a method of treating chronic liver disease in a person by administering silybin and a flavonoid to the person to treat the chronic liver disease.

  一个实施例涉及一种提高水飞蓟宾在人体内的生物利用率的方法。该方法包括向人提供水飞蓟宾和黄酮类化合物，其中黄酮类化合物是桔皮素或黄芩素。另一个实施例涉及一种治疗慢性肝病的方法，该方法通过向人提供水飞蓟宾和黄酮类化合物来治疗慢性肝病。