(二乙氧基磷酰基)甲磺酸苯酯 | 157126-38-0

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 中文名称: (二乙氧基磷酰基)甲磺酸苯酯
• 英文名称: phenyl (diethoxyphosphoryl)methanesulfonate
• 英文别名: phenyl diethoxyphosphorylmethanesulfonate
• CAS: 157126-38-0
• 化学式: C₁₁H₁₇O₆PS
• 分子量: 308.292
• InChiKey: FRRLMIINXFGKMV-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.5
• 重原子数：
  19
• 可旋转键数：
  8
• 环数：
  1.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.45
• 拓扑面积：
  87.3
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  6

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (二乙氧基磷酰基)甲磺酸苯酯 在 盐酸 、 1-羟基苯并三唑 、 O-(benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium tetrafluoroborate 、 N,N-二异丙基乙胺 、 lithium hexamethyldisilazane 作用下， 以 四氢呋喃 、 1,4-二氧六环 、 二氯甲烷 为溶剂， 反应 39.08h， 生成 4-(((S)-1-oxo-1-(((S,E)-1-(phenoxysulfonyl)-5-phenylpent-1-en-3-yl)amino)-3-(p-tolyl)propan-2-yl)carbamoyl)pyridine 1-oxide
  参考文献：
  名称：

  氟乙烯基砜和-磺酸盐作为锥体半胱氨酸蛋白酶 Rhodesain 的强效共价可逆抑制剂：结构-活性关系、抑制机制、代谢和体内研究

  摘要：

  Rhodesain 是罗得西亚布氏锥虫的主要半胱氨酸蛋白酶，这是一种导致人类非洲锥虫病的病原体，也是一个经过验证的药物靶点。最近，我们报道了 α-卤乙烯基砜作为一类新的共价可逆半胱氨酸蛋白酶抑制剂的发展。在这里，α-氟乙烯基砜/-磺酸盐基于分子建模方法针对罗得沙因进行了优化。2d是该系列中最有效和选择性的抑制剂，对哺乳动物组织蛋白酶 B 和 L 显示出个位数的纳摩尔亲和力和高选择性。酶稀释测定和 MS 实验表明2d是一种慢紧结合剂 ( K i = 3 nM ）。此外，非氟化 2d-(H)通过腹膜内和口服给药后在小鼠脑组织中的积累显示出良好的代谢和生物分布。对于具有 N 末端 2,3-二氢苯并[ b ][1,4]二恶英基团和 P2 ( 2e / 4e ) 中的 4-Me-Phe 残基的抑制剂，观察到最高的抗锥虫活性，具有纳摩尔 EC 50值 (0.14 /0.80 微米）。使用 QM/MM 计算和

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.1c01002
• 作为产物：
  描述：

  苯酚 在 双(三甲基硅烷基)氨基钾 、 三乙胺 作用下， 以 四氢呋喃 、 乙酸乙酯 为溶剂， 反应 0.75h， 生成 (二乙氧基磷酰基)甲磺酸苯酯
  参考文献：
  名称：

  氟乙烯基砜和-磺酸盐作为锥体半胱氨酸蛋白酶 Rhodesain 的强效共价可逆抑制剂：结构-活性关系、抑制机制、代谢和体内研究

  摘要：

  Rhodesain 是罗得西亚布氏锥虫的主要半胱氨酸蛋白酶，这是一种导致人类非洲锥虫病的病原体，也是一个经过验证的药物靶点。最近，我们报道了 α-卤乙烯基砜作为一类新的共价可逆半胱氨酸蛋白酶抑制剂的发展。在这里，α-氟乙烯基砜/-磺酸盐基于分子建模方法针对罗得沙因进行了优化。2d是该系列中最有效和选择性的抑制剂，对哺乳动物组织蛋白酶 B 和 L 显示出个位数的纳摩尔亲和力和高选择性。酶稀释测定和 MS 实验表明2d是一种慢紧结合剂 ( K i = 3 nM ）。此外，非氟化 2d-(H)通过腹膜内和口服给药后在小鼠脑组织中的积累显示出良好的代谢和生物分布。对于具有 N 末端 2,3-二氢苯并[ b ][1,4]二恶英基团和 P2 ( 2e / 4e ) 中的 4-Me-Phe 残基的抑制剂，观察到最高的抗锥虫活性，具有纳摩尔 EC 50值 (0.14 /0.80 微米）。使用 QM/MM 计算和

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.1c01002

文献信息

• Selective caspase inhibitors and uses thereof
  申请人：Genesis Technologies Limited

  公开号：US09562069B2

  公开（公告）日：2017-02-07

  The present invention relates to compounds of Formula I, IA, II, HA, III, or IHA and their pharmaceutical uses. Particular aspects of the invention relate to the use of those compounds for the selective inhibition of one or more caspases. Also described are methods where the compounds of Formula I, IA, II, IIA, III, or IIIA are used in the prevention and/or treatment of various diseases and conditions in subjects, including caspase-mediated diseases such as sepsis, myocardial infarction, ischemic stroke, spinal cord injury (SCI), traumatic brain injury (TBI) and neurodegenerative disease (e.g. multiple sclerosis (MS) and Alzheimer's, Parkinson's, and Huntington's diseases).

  本发明涉及式I、IA、II、HA、III或IHA的化合物及其药用用途。该发明的特定方面涉及利用这些化合物对一个或多个半胱氨酸蛋白酶进行选择性抑制。还描述了一些方法，其中式I、IA、II、IIA、III或IIIA的化合物用于预防和/或治疗受试者中的各种疾病和病况，包括半胱氨酸蛋白酶介导的疾病，如败血症、心肌梗死、缺血性中风、脊髓损伤（SCI）、创伤性脑损伤（TBI）和神经退行性疾病（如多发性硬化症（MS）以及阿尔茨海默病、帕金森病和亨廷顿病）。
• New peptidomimetic rhodesain inhibitors with improved selectivity towards human cathepsins
  作者：Sascha Jung、Natalie Fuchs、Christoph Grathwol、Ute A. Hellmich、Annika Wagner、Erika Diehl、Thomas Willmes、Christoph Sotriffer、Tanja Schirmeister

  DOI：10.1016/j.ejmech.2022.114460

  日期：2022.8

  selective inhibitors for parasitic cathepsins can be challenging as they share high structural similarities with human cathepsins. In this paper, we describe the development of novel peptidomimetic rhodesain inhibitors by applying a structure-based de novo design approach and molecular docking protocols. The inhibitors with a new scaffold in P2 and P3 position display high selectivity towards trypanosomal

  寄生性半胱氨酸蛋白酶，例如来自罗得西亚锥虫的罗地赛因 ( Tb CatL )是开发针对寄生虫病（例如人类非洲锥虫病）的新的潜在药物的相关靶标。为寄生组织蛋白酶设计选择性抑制剂可能具有挑战性，因为它们与人类组织蛋白酶具有高度的结构相似性。在本文中，我们通过应用基于结构的从头设计方法和分子对接协议描述了新型拟肽罗地塞因抑制剂的开发。在 P2 和 P3 位置具有新支架的抑制剂对锥体罗地赛因的选择性高于对人组织蛋白酶 L 和 B 的选择性和高的抗锥体活性。乙烯基磺酸盐2a已成为一种有效的罗地塞因抑制剂 ( k 2nd  = 883 • 10 3  M -1  s -1 )，具有个位数的纳摩尔结合亲和力 ( K i  = 9 nM)，对人体组织蛋白酶的选择性超过 150 倍，因此构成一种有趣的起始化合物，用于进一步开发针对人类非洲锥虫病的选择性药物。
• SELECTIVE CASPASE INHIBITORS AND USES THEREOF
  申请人：Ahlfors Jan-Eric

  公开号：US20120157394A1

  公开（公告）日：2012-06-21

  The present invention relates to compounds of Formula I, II, IVC, VIIIC, IXC, or XC and their pharmaceutical uses. Particular aspects of the invention relate to the use of those compounds for the selective inhibition of one or more caspases. Also described are methods where the compounds of Formula I, II, IVC, VIIIC, IXC, or XC are used in the prevention and/or treatment of various diseases and conditions in subjects, including caspase-mediated diseases such as sepsis, myocardial infarction, ischemic stroke, spinal cord injury (SCI), traumatic brain injury (TBI) and neurodegenerative disease (e.g. multiple sclerosis (MS) and Alzheimer's, Parkinson's, and Huntington's diseases). Processes for synthesizing tripeptides are provided.

  本发明涉及公式I、II、IVC、VIIIC、IXC或XC化合物及其药物用途。本发明的特定方面涉及使用这些化合物选择性地抑制一个或多个半胱氨酸蛋白酶的用途。还描述了使用公式I、II、IVC、VIIIC、IXC或XC化合物在受试者中预防和/或治疗各种疾病和病状的方法，包括半胱氨酸蛋白酶介导的疾病，如败血症、心肌梗塞、缺血性卒中、脊髓损伤（SCI）、创伤性脑损伤（TBI）和神经退行性疾病（例如多发性硬化症（MS）和阿尔茨海默病、帕金森病和亨廷顿病）。还提供了三肽合成的方法。
• Selective Caspase Inhibitors and Uses Thereof
  申请人：Ahlfors Jan-Eric

  公开号：US20110077190A1

  公开（公告）日：2011-03-31

  The present invention relates to compounds of Formula I, IA, II, HA, III, or IHA and their pharmaceutical uses. Particular aspects of the invention relate to the use of those compounds for the selective inhibition of one or more caspases. Also described are methods where the compounds of Formula I, IA, II, IIA, III, or IIIA are used in the prevention and/or treatment of various diseases and conditions in subjects, including caspase-mediated diseases such as sepsis, myocardial infarction, ischemic stroke, spinal cord injury (SCI), traumatic brain injury (TBI) and neurodegenerative disease (e.g. multiple sclerosis (MS) and Alzheimer's, Parkinson's, and Huntington's diseases).

  本发明涉及公式I，IA，II，HA，III或IHA的化合物及其药物用途。本发明的特定方面涉及使用这些化合物选择性地抑制一个或多个半胱氨酸蛋白酶的用途。还描述了使用公式I，IA，II，IIA，III或IIIA的化合物防治受试者的各种疾病和病况的方法，包括半胱氨酸蛋白酶介导的疾病，如败血症、心肌梗死、缺血性中风、脊髓损伤（SCI）、创伤性脑损伤（TBI）和神经退行性疾病（例如多发性硬化症（MS）和阿尔茨海默病、帕金森病和亨廷顿病）。
• Subnanomolar Cathepsin S Inhibitors with High Selectivity: Optimizing Covalent Reversible α‐Fluorovinylsulfones and α‐Sulfonates as Potential Immunomodulators in Cancer
  作者：Natalie Fuchs、Mergim Meta、Bellinda Lantzberg、Matthias Bros、Seah Ling Kuan、Tanja Weil、Tanja Schirmeister

  DOI：10.1002/cmdc.202300160

  日期：2023.8

  The cysteine protease cathepsin S (CatS) is overexpressed in many tumors. It is known to be involved in tumor progression as well as antigen processing in antigen‐presenting cells (APC). Recent evidence suggests that silencing CatS improves the anti‐tumor immune response in several cancers. Therefore, CatS is an interesting target to modulate the immune response in these diseases. Here, we present a series of covalent‐reversible CatS inhibitors based on the α‐fluorovinylsulfone and ‐sulfonate warheads. We optimized two lead structures by molecular docking approaches, resulting in 22 final compounds which were evaluated in fluorometric enzyme assays for CatS inhibition and for selectivity towards the off‐targets CatB and CatL. The most potent inhibitor in the series has subnanomolar affinity (K_i=0.08 nM) and more than 100,000‐fold selectivity towards cathepsins B and L. These new reversible and non‐cytotoxic inhibitors could serve as interesting leads to develop new immunomodulators in cancer therapy.

  摘要半胱氨酸蛋白酶 cathepsin S（CatS）在许多肿瘤中过度表达。众所周知，它参与了肿瘤的进展以及抗原递呈细胞（APC）的抗原处理。最近的证据表明，沉默 CatS 可以改善几种癌症的抗肿瘤免疫反应。因此，CatS 是调节这些疾病免疫反应的一个有趣靶点。在此，我们介绍了一系列基于α-氟乙烯砜和-磺酸盐弹头的共价可逆 CatS 抑制剂。我们通过分子对接方法优化了两种先导结构，最终得到了 22 种化合物，并在荧光酶测定法中评估了它们对 CatS 的抑制作用以及对非靶标 CatB 和 CatL 的选择性。该系列中最有效的抑制剂具有亚摩尔亲和力（Ki=0.08 nM），对Cathepsins B和L的选择性超过100,000倍。