托法替尼 intB3 | 923036-30-0

• 物质功能分类: 分析化学 - 标准品 - 药典标准品和杂质标准品
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 哌啶类
• 中文名称: 托法替尼 intB3
• 中文别名: N-甲基-N-((3R,4R)-4-甲基哌啶-3-基)-7-对甲苯磺酰基-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-胺；托法替尼intB3；N-甲基-N-((3R,4R)-4-甲基-1-苄基-3-哌啶基)-7-((4-甲基苯基)磺酰基)7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-胺；托法替尼中间体2
• 英文名称: N-((3R,4R)-1-benzyl-4-methylpiperidin-3-yl)-N-methyl-7-tosyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-amine
• 英文别名: N-[(3R,4R)-1-benzyl-4-methylpiperidin-3-yl]-N-methyl-7-(4-methylphenyl)sulfonylpyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-amine
• CAS: 923036-30-0
• 化学式: C₂₇H₃₁N₅O₂S
• 分子量: 489.641
• InChiKey: GWMBPMUFLFJILW-BWKNWUBXSA-N

物化性质

• 熔点：
  180-183℃
• 沸点：
  655.2±65.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.27±0.1 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  5.2
• 重原子数：
  35
• 可旋转键数：
  6
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.33
• 拓扑面积：
  79.7
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  6

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  托法替尼 intB3 在 盐酸 、 甲醇 、 potassium hydroxide 作用下， 以 水 为溶剂， 生成 N-甲基-N-((3R,4R)-4-甲基哌啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-胺
  参考文献：
  名称：

  [EN] Process for the preparation of tofacitinib and intermediates thereof
  [FR] PROCÉDÉ DE PRÉPARATION DE TOFACITINIB ET D'INTERMÉDIAIRES CORRESPONDANTS

  摘要：

  提供了一种制备高纯度托法替尼的方法，该方法减少了N-甲基杂质的形成。该发明还提供了用于制备托法替尼的过程中使用的新型中间体。提供了一种改进的托法替尼（I）制备方法，包括以下步骤：向式（II-S）化合物中加入摩尔当量为0.2-1.2的氰乙酸，然后加入式（III）的异氰酸酯偶联剂，可选择性地将托法替尼碱与柠檬酸反应。

  公开号：

  WO2021084556A1
• 作为产物：
  描述：

  3-氨基-4-甲基吡啶 在 盐酸 、 二对甲苯酰基-L-酒石酸 、 potassium carbonate 作用下， 以 甲醇 、 正庚烷 、 二氯甲烷 、 水 、 甲苯 、 乙腈 为溶剂， 反应 37.0h， 生成 托法替尼 intB3
  参考文献：
  名称：

  一种枸橼酸托法替布中间体及枸橼酸托法替布的制备方法

  摘要：

  本发明公开了一种枸橼酸托法替布中间体及枸橼酸托法替布的制备方法。所述枸橼酸托法替布中间体的制备方法为：以3‑氨基‑4‑甲基‑吡啶、乙酰氯、氯化苄和硼氢化钠为原料，制备得到N‑(1‑苄基‑4‑甲基‑1,2,5,6‑四氢哌啶‑3‑基)乙酰胺；以N‑(1‑苄基‑4‑甲基‑1,2,5,6‑四氢哌啶‑3‑基)乙酰胺、盐酸、甲胺和硼氢化钠为原料，制备得到1‑苄基‑N,4‑二甲基哌啶‑3‑胺；1‑苄基‑N,4‑二甲基哌啶‑3‑胺经过拆分、游离、与盐酸成盐步骤后，即得。本发明提供了一种新的枸橼酸托法替布中间体的制备方法，且在枸橼酸托法替布制备过程中，降低了催化氢化催化剂用量，从而降低成本；采用异丙醇\水混合溶剂可以较好的控制N‑烷基化杂质的生成。

  公开号：

  CN110668995A

文献信息

• PROCESS FOR THE PREPARATION OF (3R,4R)-4-METHYL-3-(METHYL-7H-PYRROLO[2,3-D]PYRIMIDIN-4-YL-AMINO)-ß-OXO-1-PIPERIDINEPROPANENITRILE AND ITS SALTS
  申请人：THIRUMALAI RAJAN Srinivasan

  公开号：US20160122354A1

  公开（公告）日：2016-05-05

  The present invention relates to an improved 7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl-amino)-β-oxo-1-piperidine propanenitrile compound of formula-1 and its pharmaceutically acceptable salts.

  这项发明涉及改进的7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基氨基)-β-氧代-1-哌啶丙腈化合物（化学式-1）及其药用盐。
• 一种枸橼酸托法替布的工业化生产方法
  申请人：扬子江药业集团有限公司

  公开号：CN107793418B

  公开（公告）日：2020-08-04

  本发明公开了一种枸橼酸托法替布的工业化生产方法，包括如下步骤：(1)化合物SMA与化合物SMB加入DMSO与纯化水的混合溶剂1中，在DIPEA的催化下反应得到中间体INA；(2)INA在碱性条件下均相反应制备中间体INB粗品；(3)INB粗品用低级醇和水精制得INB精品；(4)INB精品经过脱苄基、酸化后得中间体INC(盐形式)；(5)INC与SMC反应结束后得到中间体IND，即托法替布游离碱；(6)IND与一水合柠檬酸在纯化水中成盐，得到枸橼酸托法替布。本发明解决了现有文献报道的制备工艺缺陷，所使用的溶剂均为三类溶剂，环境污染小，耗时短，操作过程简单，适合工业化生产。
• 一种枸橼酸托法替布中间体及枸橼酸托法替布的制备方法
  申请人：江苏海悦康医药科技有限公司

  公开号：CN110668995A

  公开（公告）日：2020-01-10

  本发明公开了一种枸橼酸托法替布中间体及枸橼酸托法替布的制备方法。所述枸橼酸托法替布中间体的制备方法为：以3‑氨基‑4‑甲基‑吡啶、乙酰氯、氯化苄和硼氢化钠为原料，制备得到N‑(1‑苄基‑4‑甲基‑1,2,5,6‑四氢哌啶‑3‑基)乙酰胺；以N‑(1‑苄基‑4‑甲基‑1,2,5,6‑四氢哌啶‑3‑基)乙酰胺、盐酸、甲胺和硼氢化钠为原料，制备得到1‑苄基‑N,4‑二甲基哌啶‑3‑胺；1‑苄基‑N,4‑二甲基哌啶‑3‑胺经过拆分、游离、与盐酸成盐步骤后，即得。本发明提供了一种新的枸橼酸托法替布中间体的制备方法，且在枸橼酸托法替布制备过程中，降低了催化氢化催化剂用量，从而降低成本；采用异丙醇\水混合溶剂可以较好的控制N‑烷基化杂质的生成。
• [EN] PROCESS FOR PREPARATION OF TOFACITINIB AND PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE SALT THEREOF<br/>[FR] PROCÉDÉ DE PRÉPARATION DE TOFACITINIB ET SON SEL PHARMACEUTIQUEMENT ACCEPTABLE
  申请人：INTAS PHARMACEUTICALS LTD

  公开号：WO2020183295A1

  公开（公告）日：2020-09-17

  The present invention relates to an improved process for preparation of tofacitinib (I) and pharmaceutically acceptable salt thereof. (I)

  本发明涉及一种改进的制备托法替尼（I）及其药用可接受盐的方法。（I）
• EFFICIENT METHOD FOR THE PREPARATION OF TOFACITINIB CITRATE
  申请人：OLON S.p.A.

  公开号：US20160297825A1

  公开（公告）日：2016-10-13

  Disclosed is a novel process for the synthesis of tofacitinib citrate on an industrial scale with high yields and purity starting with cis-(1-benzyl-4-methyl-piperidin-3-yl)methylamine bis-hydrochloride racemate (intermediate VIII), which comprises: 1. Condensation between intermediates VII and VIII to give intermediate VI 2. Hydrogenation of intermediate VI to give intermediate V 3. Resolution of intermediate V to give intermediate IV with enantiomeric purity >99% 4. Release of intermediate IV in a basic medium to give intermediate III 5. N-acylation reaction of intermediate III to give II (tofacitinib) 6. Salification of intermediate II to give tofacitinib monocitrate (I)

  揭示了一种新颖的工业规模合成托法替尼柠檬酸盐的方法，具有高产率和纯度，从顺式-(1-苄基-4-甲基哌啶-3-基)甲胺双盐酸盐(中间体VIII)开始，包括：1. 中间体VII和VIII之间的缩合反应形成中间体VI2. 中间体VI的加氢反应形成中间体V3. 中间体V的拆分反应形成对映纯度>99%的中间体IV4. 在碱性介质中释放中间体IV形成中间体III5. 中间体III的N-酰化反应形成II (托法替尼)6. 中间体II的盐化反应形成托法替尼单柠檬酸盐(I)