拉氟莫司 | 147076-36-6

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 中文名称: 拉氟莫司
• 英文名称: (1-(3-methyl-4-trifluoromethylphenyl-carbomyl)-2-cyclopropyl-2-oxo-propionitrile)
• 英文别名: laflunimus；HR325；(Z)-2-cyano-3-cyclopropyl-3-hydroxy-N-[3-methyl-4-(trifluoromethyl)phenyl]prop-2-enamide
• CAS: 147076-36-6
• 化学式: C₁₅H₁₃F₃N₂O₂
• 分子量: 310.276
• InChiKey: GDHFOVCRYCPOTK-QBFSEMIESA-N

物化性质

• 溶解度：
  溶于二甲基亚砜

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.8
• 重原子数：
  22
• 可旋转键数：
  3
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.33
• 拓扑面积：
  73.1
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  6

安全信息

• 储存条件：
  存放在2-8°C的环境中，应避免光照，保持干燥并密封。

制备方法与用途

生物活性

Laflunimus (HR325) 是一种免疫抑制剂和 Leflunomide 活性代谢物 A771726 的类似物。它是二氢硼酸脱氢酶 (DHODH) 抑制剂，能够抑制免疫球蛋白 (Ig) 分泌，IC50 值分别为 2.5 μM 和 2 μM（对应 IgM 和 IgG）。Laflunimus 同时也是前列腺素内过氧化物合酶 (PGHS)-1 和 -2 的抑制剂。

体外研究

诱导小鼠脾细胞分泌免疫球蛋白的实验显示，Laflunimus 抑制了 IgM 和 IgG 分泌，其 IC50 值分别为 2.5 μM 和 2 μM。添加尿苷（50 μM）后，这些值分别增加到 70 μM 和 60 μM。此外，Laflunimus 还抑制了 LPS 引起的 70Z/3 细胞κ轻链表面表达，并且这种效应可以通过尿苷逆转。与 A771726 相比，Laflunimus 在豚鼠多形核白细胞和绵羊 PGHS-1 和 PGHS-2 中表现出更强的抑制作用（IC50 值分别为 415 nM、4400 nM、64 μM 和 742 μM）。

体内研究

在给小鼠注射 SRBC 后第 14 至 18 天，通过口服给予 HR325（剂量为 50 mg/kg），可以抑制二次抗羊红细胞抗体反应，其 ID50 值为 38 mg/kg。实验结果表明，经口服给药的 HR325 可以相关性地抑制循环中抗 SRBC IgG 的水平。

动物模型	雄性 CD-1 小鼠（体重 20-24 g）
剂量	50 mg/kg
给药方式	口服；注射 SRBC 后第 14 至 18 天
结果	HR325 口服给药可相关性地抑制循环中抗 SRBC IgG 的水平。

上下游信息

• 上游原料

  中文名称	英文名称	CAS号	化学式	分子量
  ——	2-cyano-N-[3-methyl-4-(trifluoromethyl)phenyl]acetamide	179637-55-9	C11H9F3N2O	242.2

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  拉氟莫司 在 Conninghamella elegans ATCC 36112 作用下， 以 水 为溶剂， 反应 96.0h， 以18 mg的产率得到2-Hydroxy-N-(3-hydroxymethyl-4-trifluoromethyl-phenyl)-acetamide
  参考文献：
  名称：

  合成免疫调节剂HR325的微生物生物转化。

  摘要：

  为了与动物比较，已研究了合成免疫调节剂HR325 [2-氰基-3-环丙基-3-羟基-N-（4'-三氟甲基-3'-甲基苯基）-丙烯酰胺]的微生物转化。代谢并准备一些代谢产物，这些代谢产物很难通过化学方法获得。几种真菌菌株能够完全代谢这种药物。伊莎贝尔氏菌NRRL 1757仅在芳族甲基上实现苄基羟基化，以高收率提供了相应的羟甲基衍生物。此外，其他菌株，例如秀丽线虫ATCC 26269或球孢白僵菌ATCC 7159，可以在新的未知氧化生化反应中裂解环丙基和氰基，这可以通过间氯过苯甲酸酯的氧化来模拟。将所得的氰醇水解并还原为伯醇。在球孢杆菌中，最终的培养产物是该醇的β-4-O-甲基葡糖苷衍生物，并已通过独立合成得到充分表征。讨论了三种真菌菌株中HR325的不同代谢模式，并提出了关于分子右部分氧化裂解的机理假说。就结构和效率而言，将微生物代谢产物的产生与动物代谢进行了比较。提出了关于分子右部分氧化裂

  DOI：

  10.1016/s0968-0896(97)00094-1
• 作为产物：
  描述：

  4-硝基-2-甲苯胺 在 palladium on activated charcoal 硫酸 、 氢气 、 铜 、 sodium hydride 、 potassium iodide 、 sodium nitrite 作用下， 以 甲醇 、 二氯甲烷 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 5.0~150.0 ℃ 、125.0 kPa 条件下， 反应 9.5h， 生成 拉氟莫司
  参考文献：
  名称：

  二氢乳清酸酯脱氢酶抑制剂的合成，构效关系和药代动力学性质：2-氰基-3-环丙基-3-羟基-N- [3'-甲基-4'-（三氟甲基）苯基]丙烯酰胺和相关化合物。

  摘要：

  新型免疫抑制剂来氟米特（1）的活性代谢物（2）已显示出抑制二氢乳清酸脱氢酶（DHODH）的作用。该酶催化从头进行嘧啶生物合成的第四步。已经合成了一系列活性代谢物2的类似物。已经发现它们在大鼠和小鼠迟发型超敏反应中的体内生物学活性与其体外DHODH效力密切相关。最有希望的化合物（3）在大鼠和小鼠胶原（II）诱导的关节炎模型中显示出活性（分别为ED50 = 2和31 mg / kg），与来氟米特相比，在人中的半衰期更短。类风湿关节炎的临床研究正在进行中。

  DOI：

  10.1021/jm9604437

文献信息

• [EN] PYRAZOLO[3,4-B]PYRAZINE SHP2 PHOSPHATASE INHIBITORS<br/>[FR] INHIBITEURS DE PYRAZOLO[3,4-B]PYRAZINE SHP2 PHOSPHATASE
  申请人：OTSUKA PHARMA CO LTD

  公开号：WO2021033153A1

  公开（公告）日：2021-02-25

  The invention provides new pyrazine derivatives of formula (I): or a tautomer or a solvate or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the substituents are as defined herein. The invention also provides pharmaceutical compositions comprising said compounds and to the use of said compounds in the treatment of diseases, e.g. cancer.

  该发明提供了式(I)的新吡嗪衍生物：或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐，其中取代基如本文所定义。该发明还提供了包括所述化合物的药物组合物，并且用于治疗疾病，例如癌症的所述化合物的用途。
• [EN] THIADIAZOLE IRAK4 INHIBITORS<br/>[FR] INHIBITEURS DE THIADIAZOLE IRAK4
  申请人：GILEAD SCIENCES INC

  公开号：WO2020036986A1

  公开（公告）日：2020-02-20

  A compound of Formula (I): (I) pharmaceutically acceptable salts thereof, deuterated analogs thereof, compositions thereof, and methods of treating disease using a compound thereof are disclosed.

  公开了化合物Formula (I)的复合物：(I)的药用盐，其氘代物，其组合物，以及使用其化合物治疗疾病的方法。
• [EN] MACROCYCLIC INHIBITORS OF PEPTIDYLARGININE DEIMINASES<br/>[FR] INHIBITEURS MACROCYCLIQUES DE PEPTIDYLARGININE DÉIMINASES
  申请人：GILEAD SCIENCES INC

  公开号：WO2021222353A1

  公开（公告）日：2021-11-04

  The present disclosure relates to novel compounds for use in therapeutic treatement of a disease associated with peptidylarginine deiminases (PADs), such as peptidylarginine deiminase type 4 (PAD4). The present disclosure also relates to processes and intermediates for the preparation of such compounds, methods of using such compounds and pharmaceutical compositions comprising the compounds described herein.

  本公开涉及用于治疗与肽精氨酸脱亚氨酶（PADs）相关的疾病的新化合物，例如肽精氨酸脱亚氨酶类型4（PAD4）。本公开还涉及用于制备这些化合物的过程和中间体，使用这些化合物的方法以及包含所述化合物的药物组合物。
• Dendrimers as molecular translocators
  申请人：Goodman Murray

  公开号：US20060216265A1

  公开（公告）日：2006-09-28

  Transport molecules include a dendrimer and a biologically active molecule. The dendrimer of such transport molecules includes at least one guanidine group, at least one protonated guanidine group, at least one protected guanidine group, at least one amidine group, at least one protonated amidine group, at least one protected amidine group, at least one ureido group, at least one protonated ureido group, at least one protected ureido group, at least one thioureido group, at least one protonated thioureido group, or at least one protected thioureido group. The biologically active molecule is bonded to the dendrimer. A method of increasing the bioavailability of a drug includes bonding the drug to a dendrimer of the invention.

  转运分子包括一种树枝状聚合物和一种生物活性分子。这些转运分子的树枝状聚合物包括至少一个胍基团、至少一个质子化的胍基团、至少一个保护的胍基团、至少一个酰胺基团、至少一个质子化的酰胺基团、至少一个保护的酰胺基团、至少一个脲基团、至少一个质子化的脲基团、至少一个保护的脲基团、至少一个硫脲基团、至少一个质子化的硫脲基团，或至少一个保护的硫脲基团。生物活性分子与树枝状聚合物结合。一种增加药物生物利用度的方法包括将药物与本发明的树枝状聚合物结合。
• PYRROLO[1,2-b]PYRIDAZINE DERIVATIVES
  申请人：Gilead Sciences, Inc.

  公开号：US20200048261A1

  公开（公告）日：2020-02-13

  A compound of Formula (I): pharmaceutically acceptable salts thereof, deuterated analogs thereof, compositions thereof, and methods of treating disease using a compound thereof are disclosed.

  该公式（I）的化合物：其药用盐，其氘代物，其组合物以及使用该化合物治疗疾病的方法已被披露。