1-[（2S,5R）-2-甲基-5-（7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基氨基）-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮丙二酸酯 | 1792180-81-4

• 物质功能分类: 原料药 - 抑制剂
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 哌啶类
• 中文名称: 1-[（2S,5R）-2-甲基-5-（7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基氨基）-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮丙二酸酯
• 英文名称: PF-06651600
• 英文别名: ritlecitinib；1-((2S,5R)-5-((7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)-2-methylpiperidin-1-yl)prop-2-en-1-one；Ritlecitinib；1-[(2S,5R)-2-methyl-5-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-ylamino)piperidin-1-yl]prop-2-en-1-one
• CAS: 1792180-81-4
• 化学式: C₁₅H₁₉N₅O
• 分子量: 285.349
• InChiKey: CBRJPFGIXUFMTM-WDEREUQCSA-N

物化性质

• 密度：
  1.272±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  DMSO:100.0(最大浓度 mg/mL);350.4(最大浓度 mM)H2O:5.0(最大浓度 mg/mL);17.5(最大浓度 mM)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.1
• 重原子数：
  21
• 可旋转键数：
  3
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.4
• 拓扑面积：
  73.9
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  4

安全信息

• WGK Germany：
  3
• 储存条件：
  -20℃

制备方法与用途

简介

2023年6月23日，辉瑞宣布美国食品药品监督管理局（FDA）已批准其JAK3抑制剂——利特昔替尼上市，用于治疗12岁及以上青少年和成人斑秃。

作用机制

利特昔替尼的主要作用机制涉及抑制Janus激酶。Janus激酶是一类在免疫系统中特别是在信号传导过程中起关键作用的酶。免疫系统利用这些酶传递信息并调节免疫细胞的活性。在自身免疫性疾病中，免疫系统错误地攻击和损伤身体的自身组织，导致炎症和组织损害。通过抑制Janus激酶，利特昔替尼可以干扰免疫系统的异常活动，减少炎症反应，从而有望减轻自身免疫性疾病引起的症状。这种作用机制使得利特昔替尼成为一种潜在的治疗自身免疫性疾病的药物。

用途

综合斑秃药物发展史，利特昔替尼是第二个成熟的治疗斑秃药物，它是一种激酶抑制剂，与第一个药物Olumiant不同的是，利特昔替尼不仅获批用于成年患者，也获批用于12岁及以上的青少年患者。

副作用

常见的不良反应包括头痛、腹泻、痤疮、皮疹、荨麻疹、毛囊炎、发热、特应性皮炎、头晕、血肌酸磷酸激酶升高、带状疱疹、红细胞计数降低和口腔炎。

生物活性

Ritlecitinib（PF-06651600）是JAK3选择性的抑制剂，IC50为33.1 nM。对JAK1、JAK2和TYK2没有活性（IC50 > 10,000 nM）。

靶点

• Target: JAK3 (Cell-free assay)
• Value: 33.1 nM

体外研究

PF-06651600是一种新型有效的、对JAK3具有选择性的抑制剂，能够非常有效地抑制γc因子信号。在体外实验中，它抑制Tb和Tb7细胞的分化和功能。在人全血总淋巴细胞中，由IL-2、IL-4、IL-7和IL-15引起的STAT5磷酸化被PF-06651600抑制，IC50分别为244 nM、340 nM、407 nM和266 nM。它还能抑制由IL-21引起的STAT3磷酸化，IC50为355 nM。

体内研究

在鼠实验性自身免疫性脑脊髓炎模型和大鼠佐剂性关节炎中，PF-06651600减少了疾病病理特征。在临床前和临床评价中，该药物具有合适的药代动力学和药效学性质。在人体中的药代动力学预测表明，血液清除约为5.6 mL/min/kg，分布容积为1.3 L/kg，口服生物利用度为90%，系统性半衰期为2小时。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  1-[（2S,5R）-2-甲基-5-（7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基氨基）-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮丙二酸酯 在 N,N-二异丙基乙胺 作用下， 以 四氢呋喃 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 17.25h， 生成 ((5-((R)-1,2-dithiolan-3-yl)pentanoyl)oxy)methyl 4-(((3R,6S)-1-acryloyl-6-methylpiperidin-3-yl)amino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-7-carboxylate
  参考文献：
  名称：

  WO2023/67387

  摘要：

  公开号：
• 作为产物：
  描述：

  2,4-二氯-7H吡咯[2,3-D]嘧啶 在 potassium phosphate 、 10% palladium hydroxide on charcoal 、 氢气 、 potassium carbonate 作用下， 以 四氢呋喃 、 水 为溶剂， 5.0~90.0 ℃ 、380.01 kPa 条件下， 反应 34.0h， 生成 1-[（2S,5R）-2-甲基-5-（7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基氨基）-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮丙二酸酯
  参考文献：
  名称：

  选择性JAK3共价抑制剂PF-06651600的工艺开发和规模放大

  摘要：

  通过成功启用第一代合成技术，已经开发了PF-06651600（1）的可扩展过程。合成亮点包括：（1）用较便宜的5％Rh / C催化剂代替昂贵的PtO 2进行吡啶加氢；（2）鉴定非对映体盐结晶，以便直接从对映体中分离出对映体纯的顺式异构体。顺式/反式异构体的外消旋混合物，（3）通过Schotten-Baumann条件产生高产率的酰胺化反应，以及（4）稳定结晶盐（1·TsOH）的可重现结晶过程的关键发展），适合长期存放和片剂配制。消除了所有色谱纯化，包括两次手性SFC色谱分离。与合成的每个步骤中的其他改进相结合，总产率从5％提高到14％。已交付了几百千克的API多批次产品，以支持临床研究。

  DOI：

  10.1021/acs.oprd.9b00198

文献信息

• Design of a Janus Kinase 3 (JAK3) Specific Inhibitor 1-((2<i>S</i>,5<i>R</i>)-5-((7<i>H</i>-Pyrrolo[2,3-<i>d</i>]pyrimidin-4-yl)amino)-2-methylpiperidin-1-yl)prop-2-en-1-one (PF-06651600) Allowing for the Interrogation of JAK3 Signaling in Humans
  作者：Atli Thorarensen、Martin E. Dowty、Mary Ellen Banker、Brian Juba、Jason Jussif、Tsung Lin、Fabien Vincent、Robert M. Czerwinski、Agustin Casimiro-Garcia、Ray Unwalla、John I. Trujillo、Sidney Liang、Paul Balbo、Ye Che、Adam M. Gilbert、Matthew F. Brown、Matthew Hayward、Justin Montgomery、Louis Leung、Xin Yang、Sarah Soucy、Martin Hegen、Jotham Coe、Jonathan Langille、Felix Vajdos、Jill Chrencik、Jean-Baptiste Telliez

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.6b01694

  日期：2017.3.9

  kinase inhibitors resulting in several compounds entering clinical development and two FDA approved NMEs. However, despite significant effort during the past 2 decades, identification of highly selective JAK3 inhibitors has eluded the scientific community. A significant effort within our research organization has resulted in the identification of the first orally active JAK3 specific inhibitor, which

  致力于发现JAK激酶抑制剂的重要工作导致了几种化合物进入临床开发阶段，以及两个FDA批准的NME。然而，尽管在过去的20年中付出了巨大的努力，但高度选择性的JAK3抑制剂的鉴定仍未引起科学界的重视。我们研究机构的一项重大工作已导致鉴定出第一种口服活性JAK3特异性抑制剂，该抑制剂通过与独特的JAK3残基Cys-909共价相互作用而达到JAK同工型特异性。JAK3酶的相对较快的再合成速率在设计具有适当药效学性质以及有限的不需要的脱靶反应性的共价抑制剂时，提出了独特的挑战。经过努力，确定了11个（PF-06651600）是一种有效的低清除率化合物，具有体内功效。此JAK3特异性抑制剂11的良好疗效和安全性导致了其在多项人类临床研究中的评估。
• PYRROLO[2,3-D]PYRIMIDINYL, PYRROLO[2,3-B]PYRAZINYL AND PYR-ROLO[2,3-D]PYRIDINYL ACRYLAMIDES
  申请人：Pfizer Inc.

  公开号：US20150158864A1

  公开（公告）日：2015-06-11

  The present invention provides pharmaceutically active pyrrolo[2,3-d]pyrimidinyl and pyrrolo[2,3-d]pyridinyl acrylamides and analogues thereof. Such compounds are useful for inhibiting Janus Kinase (JAK). This invention also is directed to compositions comprising methods for making such compounds, and methods for treating and preventing conditions mediated by JAK.

  本发明提供了具有药用活性的吡咯并[2,3-d]嘧啶基和吡咯并[2,3-d]吡啶基丙烯酰胺及其类似物。这些化合物对于抑制Janus激酶（JAK）是有用的。该发明还涉及包含制备这些化合物的方法的组合物，以及治疗和预防由JAK介导的疾病的方法。
• 一种PF-06651600中间体的制备方法
  申请人：东莞市东阳光仿制药研发有限公司

  公开号：CN112430235A

  公开（公告）日：2021-03-02

  本发明涉及一种PF‑06651600中间体的制备方法，属于药物化学领域。所述方法以(5R)‑2‑甲基‑5‑氨基‑1‑苄基哌啶或其盐为原料，经过取代反应、拆分、脱Ts保护、脱苄基得到目标化合物(2S,5R)‑5‑((7H‑吡咯)氨基)‑2‑甲基哌啶(化合物09)，化合物09经过酰胺化可以得到PF‑06651600。该制备方法原料而得，价格低廉，降低生产成本，反应条件温和，产品纯度高，收率高，操作安全，可用于工业化生产。
• [EN] PYRROLO[2,3-D]PYRIMIDINE TOSYLATE SALT, CRYSTALLINE FORM THEREOF AND MANUFACTURING PROCESS AND INTERMEDIATES THERETO<br/>[FR] SEL DE TOSYLATE PYRROLO[2,3-D]PYRIMIDINE, FORME CRISTALLINE DE CELUI-CI, PROCÉDÉ DE FABRICATION ET INTERMÉDIAIRES CORRESPONDANTS
  申请人：PFIZER

  公开号：WO2020084435A1

  公开（公告）日：2020-04-30

  The present invention discloses a novel p-toluenesulfonic acid salt and a crystalline polymorphic Form 1 of said salt of 1-((2S,5R)-5-((7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)-2-methylpiperidin-1-yl)prop-2-en-1-one, pharmaceutical composition containing the same, as well as preparations and uses thereof. The present invention also discloses a novel phosphoric acid salt of 1-((2S,5R)-5-((7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)-2-methylpiperidin-1-yl)prop-2-en-1-one, pharma-ceutical composition containing the same, as well as preparations and uses thereof.

  本发明公开了一种新型对甲苯磺酸盐和该盐的结晶多形式1-((2S,5R)-5-((7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-甲基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮，以及含有该盐的药物组合物，以及其制备和用途。本发明还公开了一种新型磷酸盐1-((2S,5R)-5-((7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-甲基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮，含有该盐的药物组合物，以及其制备和用途。
• PF-06651600马来酸盐，晶型及其制备方法
  申请人：江苏艾立康医药科技有限公司

  公开号：CN111620879B

  公开（公告）日：2022-06-10

  本发明提供了PF‑06651600马来酸盐，晶型及其制备方法。具体的，本发明涉及PF‑06651600马来酸盐的晶型及其制备方法，所得到的PF‑06651600马来酸盐及其晶型具有很好的稳定性、水溶性、不易吸湿性，便于储存和运输，为提高PF‑06651600成药性并具有更好的储存稳定性提供了可能。