氟比洛芬杂质J | 42771-82-4

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 中文名称: 氟比洛芬杂质J
• 英文名称: 2-(2-fluoro-4-biphenylyl)-2-methylmalonic acid
• 英文别名: 2-(2-Fluorobiphenyl-4-yl)-2,3-dimethylbutanedioic acid；2-(3-fluoro-4-phenylphenyl)-2-methylpropanedioic acid
• CAS: 42771-82-4
• 化学式: C₁₆H₁₃FO₄
• 分子量: 288.275
• InChiKey: AHAWBBIKBPNXOF-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.3
• 重原子数：
  21
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.12
• 拓扑面积：
  74.6
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  5

安全信息

• 储存条件：
  室温

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  氟比洛芬杂质J 在 arylmalonatedecarboxylase variant V₄₃I/A₁₂₅P/V₁₅₆L/M₁₅₉L 作用下， 以 甲基叔丁基醚 为溶剂， 生成 (R)-2-氟比洛芬 氟比洛芬
  参考文献：
  名称：

  光学纯的氟比洛芬的两种对映体的芳基丙二酸酯脱羧酶催化的不对称合成

  摘要：

  细菌脱羧酶（AMDase）以高对映选择性催化前手性芳基丙二酸酯的对映选择性脱羧。尽管该反应将提供活性药物化合物（例如氟比洛芬或萘普生）的高度可持续的合成，但竞争性自发脱羧迄今已阻止了AMDase的催化应用。在这里，我们报告了反应工程和这些化合物的合成的替代保护基策略，这些化合物可成功抑制副反应并为后续的酶促转化提供纯的芳基丙二酸。蛋白质工程提高了（S）-和（R）氟比洛芬的对映体。这些结果证明了在这种脱羧酶的优化中协同作用的重要性。高光学纯度（> 99％）和收率（> 90％）的两种对映异构体的不对称合成都可以轻松地整合到现有的氟比洛芬工业合成中，从而为生产这种重要的药物成分提供了一种可持续的方法。

  DOI：

  10.1002/cctc.201501205
• 作为产物：
  描述：

  氟比洛芬 在 氢氧化钾 、 正丁基锂 、 硫酸 、 二异丙胺 作用下， 以 四氢呋喃 、 乙醇 、 正己烷 、 水 为溶剂， 反应 6.83h， 生成 氟比洛芬杂质J
  参考文献：
  名称：

  (R)-氟比洛芬的酶法合成

  摘要：

  α-甲基-α-(2-氟-4-联苯基)丙酸 (flurbiprofen) 是由相应的丙二酸衍生物通过不对称脱羧反应制备的，由一种酶，芳基丙二酸脱羧酶 (EC 4.1.1.76) 催化，在高化学和光学中产量。

  DOI：

  10.1246/bcsj.76.2395

文献信息

• Preparation of optically pure flurbiprofen via an integrated chemo-enzymatic synthesis pathway
  作者：Junichi Enoki、Max Linhorst、Florian Busch、Álvaro Gomez Baraibar、Kenji Miyamoto、Robert Kourist、Carolin Mügge

  DOI：10.1016/j.mcat.2019.01.024

  日期：2019.4

  both types of conversions into account, can give access to chemo-enzymatic processes with great potential for effective synthesis strategies. We here report on the synthesis of enantiopure flurbiprofen using arylmalonate decarboxylase (AMDase, EC 4.1.1.76) in a chemo-enzymatic approach. Interestingly, practical considerations required shifting the enzymatic step to an earlier position in the synthetic

  在手性分子的合成中，在合成途径中并入对映选择性酶促转化通常提供了一种有用的方法。然而，为了用酶促反应代替化学步骤，需要仔细考虑导致该反应的完整合成途径。一种综合的方法，考虑到两种类型的转化的可能性和挑战，可以使化学酶法获得有效合成策略的巨大潜力。我们在这里报告了在化学酶促方法中使用芳基丙二酸酯脱羧酶（AMDase，EC 4.1.1.76）合成对映体纯的氟比洛芬。有趣的是，实际考虑需要将酶促步骤转移到合成途径中比以前预期的更早的位置。目标化合物的R）和（S）对映体具有出色的光学纯度（> 99％ee）。提出的结果强调，当酶适合合成路线时，酶是最有用的，生物催化步骤的优化和合成路线的规划应该是一个综合过程。
• Electrochemical Carboxylation of α,α-Difluorotoluene Derivatives and Its Application to the Synthesis of α-Fluorinated Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drugs
  作者：Hisanori Senboku、Yusuke Yamauchi、Tsuyoshi Fukuhara、Shoji Hara

  DOI：10.1055/s-2008-1032069

  日期：2008.2

  Electrochemical carboxylation of α,α-difluorotoluene derivatives resulted in an efficient fixation of carbon dioxide to give the corresponding α-fluorophenylacetic acids in good yields, and this reaction was successfully applied to the synthesis of α-fluorinated nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs).

  α,α-二氟甲苯衍生物的电化学羧化反应有效地固定了二氧化碳，生成了相应的α-氟苯乙酸，并且该反应成功应用于合成α-氟化非甾体抗炎药（NSAIDs）。
• Malonic acids and esters thereof
  申请人：The Upjohn Company

  公开号：US04398035A1

  公开（公告）日：1983-08-09

  The invention concerns the novel compounds dialkyl 2-(3-fluoro-4-nitrophenyl)-2-methylmalonate IIIa and dialkyl 2-(3-fluoro-4-aminophenyl)-2-methylmalonate IVa useful as intermediates in an improved process for making 2-(2-fluoro-4-biphenylyl)propionic acid, known as flurbiprofen, having the formula ##STR1## and ester thereof. It has anti-inflammatory activity which is about 240 times that of aspirin and analgesic activity which is about 180 times that of aspirin in standard laboratory tests. However, despite this high activity, the toxicity (LD.sub.50) is only 1.2 to 2.4 times greater than that of aspirin in standard laboratory tests. Also within the invention is a novel method of making the above intermediates and analogs thereof useful to prepare corresponding biaryl compounds which have pharmaceutical uses.

  本发明涉及新型化合物二烷基2-(3-氟-4-硝基苯基)-2-甲基丙二酸酯IIIa和二烷基2-(3-氟-4-氨基苯基)-2-甲基丙二酸酯IVa，用作制备2-(2-氟-4-联苯基)丙酸，也称为氟比洛芬，及其酯类的改进过程中间体。该化合物具有抗炎活性，其活性约为阿司匹林的240倍，镇痛活性约为阿司匹林的180倍。然而，尽管具有如此高的活性，在标准实验室测试中，其毒性(LD.sub.50)仅比阿司匹林高1.2至2.4倍。此外，本发明还涉及一种制备上述中间体及其类似物的新方法，用于制备具有药物用途的相应双芳基化合物。
• Processes for the preparation of hydratropic acids and esters
  申请人：The Upjohn Company

  公开号：US04266069A1

  公开（公告）日：1981-05-05

  The invention concerns the novel compounds dialkyl 2-(3-fluoro-4-nitrophenyl)-2-methylmalonate IIIa and dialkyl 2-(3-fluoro-4-aminophenyl)-2-methylmalonate IVa useful as intermediates in an improved process for making 2-(2-fluoro-4-biphenylyl)propionic acid, known as flurbiprofen, having the formula ##STR1## and ester thereof. It has anti-inflammatory activity which is about 240 times that of aspirin and analgesic activity which is about 180 times that of aspirin in standard laboratory tests. However, despite this high activity, the toxicity (LD.sub.50) is only 1.2 to 2.4 times greater than that of aspirin in standard laboratory tests. Also within the invention is a novel method of making the above intermediates and analogs thereof useful to prepare corresponding biaryl compounds which have pharmaceutical uses.

  本发明涉及新型化合物二烷基2-(3-氟-4-硝基苯基)-2-甲基丙二酸酯IIIa和二烷基2-(3-氟-4-氨基苯基)-2-甲基丙二酸酯IVa，它们是制备2-(2-氟-4-联苯基)丙酸，也称为氟比洛芬，及其酯的改进工艺中的中间体。该化合物具有抗炎活性，其活性约为阿司匹林的240倍，并且在标准实验室测试中的镇痛活性约为阿司匹林的180倍。然而，尽管具有如此高的活性，毒性（LD.sub.50）仅比阿司匹林高1.2至2.4倍。此外，本发明还涉及制备上述中间体及其类似物的新方法，用于制备具有药物用途的相应的双芳基化合物。
• Process for preparing therapeutic 2-arylpropionic acids and esters, and novel arylmethylmalonate esters
  申请人：THE UPJOHN COMPANY

  公开号：EP0032620A1

  公开（公告）日：1981-07-29

  2-(4-Nitrophenyl)-2-methylmalonate esters are prepared by reacting 4-nitrophenyl halides with methylmalonate esters in the presence of a base. The base is preferably an alkali metal hydroxide or potassium carbonate. The products can be reduced to the corresponding 2-(4-aminophenyl)-2-methylmalonate esters. The 3-fluoro-4-nitrophenyl and 4-amino-3-fluorophenyl deriviatives of both types of esters are novel. The aminophenylmalonate esters may be coupled with a benzene compound and decarboxylated to give 2-arylpropionic acids such as flurbiprofen. Alternatively, decarboxylation of the 4-nitrophenylmalonate ester may be followed by reduction and coupling, again to give 2-arylpropionic acids and esters.

  2-(4-硝基苯基)-2-甲基丙二酸酯是通过 4-硝基苯基卤化物与甲基丙二酸酯在碱存在下反应制备的。碱最好是碱金属氢氧化物或碳酸钾。产物可还原成相应的 2-（4-氨基苯基）-2-甲基丙二酸酯。这两种酯的 3-氟-4-硝基苯基和 4-氨基-3-氟苯基衍生物都很新颖。 氨基苯基丙二酸酯可与苯化合物偶联并进行脱羧反应，得到 2-芳基丙酸，如氟比洛芬。另外，4-硝基苯丙二酸酯脱羧后可进行还原和偶联，同样可得到 2-芳基丙酸和酯。