沃替西汀氢溴酸盐 | 960203-27-4

• 物质功能分类: 原料药 - 神经系统用药 - 抗焦虑药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二嗪烷类
• 中文名称: 沃替西汀氢溴酸盐
• 中文别名: 氢溴酸沃替西汀；伏硫西汀；沃替西汀；氢溴酸伏硫西汀
• 英文名称: Vortioxetine hydrobromide
• 英文别名: 1-[2-(2,4-dimethylphenylsulfanyl)phenyl]piperazine hydrobromide；1-(2-((2,4-dimethylphenyl)thio)phenyl)piperazine hydrobromide；1-(2-((2,4-dimethylphenyl)thio)phenyl)piperazine HBr；brintellix；1-[2-(2,4-dimethyl-phenylsulfanyl)-phenyl]-piperazine hydrobromide salt；4-[2-(2,4-dimethyl-phenylsulfanyl)-phenyl]-piperazine hydrobromide；1-[2-(2,4-dimethylphenylsulphanyl)phenyl]piperazine hydrobromide；vortioxetine；Lu AA21004；Lu AA21004 hydrobromide；1-[2-(2,4-Dimethylphenyl)sulfanylphenyl]piperazin-4-ium;bromide；1-[2-(2,4-dimethylphenyl)sulfanylphenyl]piperazin-4-ium;bromide
• CAS: 960203-27-4
• 化学式: BrH*C₁₈H₂₂N₂S
• 分子量: 379.364
• InChiKey: VNGRUFUIHGGOOM-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  >223°C (dec.)
• 溶解度：
  可溶于DMSO（少许）、甲醇（少许）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.44
• 重原子数：
  22
• 可旋转键数：
  3
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.33
• 拓扑面积：
  40.6
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  3

安全信息

• 海关编码：
  29339900
• 包装等级：
  III
• 危险类别：
  9
• 危险性防范说明：
  P201,P202,P260,P273,P280,P308+P313,P391,P405,P501
• 危险品运输编号：
  3077
• 危险性描述：
  H360,H373,H410
• 储存条件：
  |-20°C|

制备方法与用途

氢溴酸沃替西汀

氢溴酸沃替西汀是由日本武田及丹麦灵北共同研发的一种新型双芳基硫烷基胺类抗抑郁药，用于治疗抑郁症和焦虑症。2013年9月获美国FDA批准上市，商品名为Brintellix，专门用于成人重度抑郁症的治疗。同年10月，欧洲药品管理局（EMA）人用医药产品委员会（CHMP）对沃替西汀上市许可申请给予积极意见，并建议批准其用于重度抑郁症患者。2013年12月，EMA授予该药物在整个欧盟的销售权。

药理作用

氢溴酸沃替西汀被认为是一种新型多模型抗抑郁药物。体外研究显示它可拮抗5-HT3、5-HT7及5-HT1D受体，并激活5-HT1A受体，部分激活5-HT1B受体以及抑制5-HT的转运。

临床评价

• 与度洛西汀相比：沃替西汀高选择性地作用于5-HT3、5-HT1A和5-HT7受体，安全性与文拉法辛相似，不良反应发生率低于度洛西汀。
• 动物实验：在多个大鼠抗焦虑模型中表现优异，并且对帕罗西汀和度洛西汀无效的焦虑状态仍有显著疗效。

生物活性

Vortioxetine（Lu AA21004）是一种5-羟色胺抑制剂，可抑制5-HT1A、5-HT1B、5-HT3A及SERT受体。其IC50值分别为15 nM、33 nM、3.7 nM和1.6 nM。

体内研究

在大鼠中进行的研究显示，Lu-AA21004能显著提高海马区和内侧前额叶皮层的细胞外5-HT水平，并降低痛觉敏感性。此外，在剂量依赖性的实验中，该药物还影响了大鼠的Bezold-Jarisch反射。

体外研究

Lu AA21004在体外研究中表现出对CYP1A2、CYP2D6和CYP3A4的抑制作用，并作为5-HT1B受体激动剂及5-HT7受体拮抗剂。这些发现进一步证明了其广泛的生物活性。

氢溴酸沃替西汀特征

作为一种多模式的抗抑郁药，氢溴酸沃替西汀在治疗抑郁症和焦虑症方面表现出高疗效且不良反应较少，临床优势较为明显。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  沃替西汀氢溴酸盐 以 异丙醇 、 水 为溶剂， 生成 沃替西汀
  参考文献：
  名称：

  Purification of 1-[2-(2,4-dimethylphenylsulfanyl)phenyl]piperazine

  摘要：

  本发明涉及一种制备1-[2-(2,4-二甲基苯基硫基)苯基]哌嗪的方法。

  公开号：

  US08598348B2
• 作为产物：
  描述：

  1-[2-(2,4-dimethyl-phenylsulfanyl)phenyl]piperazin-2-one hydrochloride 在 dimethylsulfide borane complex 、 氢溴酸 作用下， 以 二氯甲烷 、 水 、 仲丁醇 为溶剂， 以80%的产率得到沃替西汀氢溴酸盐
  参考文献：
  名称：

  [EN] PROCESS FOR PREPARATION OF VORTIOXETINE HYDROBROMIDE
  [FR] PROCÉDÉ DE PRÉPARATION DE BROMHYDRATE DE VORTIOXÉTINE

  摘要：

  本发明提供了一种制备盐酸伏美沙丁的方法。本发明还涉及新颖中间体及其在制备盐酸伏美沙丁中的应用。

  公开号：

  WO2017029377A1
• 作为试剂：
  描述：

  、 1-benzyl-4-(2-((2,4-dimethylphenyl)thio)phenyl)piperazine 、 氢溴酸 、 sodium hydroxide 在 水 、 沃替西汀氢溴酸盐 作用下， 以 甲苯 、 水 为溶剂， 反应 12.0h， 以Vortioxetine hydrobromide of formula (I) in crystalline form is obtained in 90% yield over two steps的产率得到沃替西汀氢溴酸盐
  参考文献：
  名称：

  PROCESS FOR THE PREPARATION OF AN ANTIDEPRESSANT AND THE INTERMEDIATES THEREOF

  摘要：

  本发明涉及一种制备式(I)的1-[2-(2,4-二甲基苯基磺酰基)苯基]哌嗪，也称为伏替洛辛，其盐和用于其合成的中间体的方法。

  公开号：

  US20160145224A1

文献信息

• Robust Buchwald–Hartwig amination enabled by ball-milling
  作者：Qun Cao、William I. Nicholson、Andrew C. Jones、Duncan L. Browne

  DOI：10.1039/c8ob01781f

  日期：——

  An operationally simple mechanochemical method for the Pd catalysed Buchwald–Hartwig amination of arylhalides with secondary amines has been developed using a Pd PEPPSI catalyst system.

  一种操作简单的机械化学方法已经开发出来，用于使用Pd PEPPSI催化剂体系对芳基卤化物与二级胺进行Buchwald–Hartwig胺化反应。
• [EN] AN IMPROVED PROCESS FOR THE PREPARATION OF VORTIOXETINE AND SALTS THEREOF<br/>[FR] PROCÉDÉ AMÉLIORÉ POUR LA PRÉPARATION DE VORTIOXÉTINE ET DE SES SELS
  申请人：PIRAMAL ENTPR LTD

  公开号：WO2019155352A1

  公开（公告）日：2019-08-15

  The present invention relates to a novel crystalline polymorphic form of 1-[2-(2,4-dimethyl- phenylsulfanyl)-phenyl]-piperazine hydrochloride; commonly known as vortioxetine hydrochloride (hereafter referred to as the compound (Ia) and process for its preparation comprising of treating the compound (Ia) (as described herein) with a ketone solvent or mixture of ketone solvent with other solvents. The present invention also relates to an improved process for the preparation of vortioxetine hydrobromide (Ia), comprising reacting the compound (I) (as described herein) with hydrogen bromide solution in acetic acid.

  本发明涉及一种新的结晶多形形式的1-[2-(2,4-二甲基苯基硫基)-苯基]-哌嗪盐酸盐；通常称为氯硫氧汀盐酸盐（以下简称为化合物（Ia）），以及其制备方法，包括用酮溶剂或酮溶剂与其他溶剂的混合物处理化合物（Ia）（如本文所述）。本发明还涉及一种改进的氯硫氧汀溴化物（Ia）的制备方法，包括将化合物（I）（如本文所述）与乙酸中的溴化氢溶液反应。
• [EN] NEW PROCESS FOR THE SYNTHESIS OF 1-(2-((2,4-DIMETHYLPHENYL)THIO)PHENYL)PIPERAZINE<br/>[FR] NOUVEAU PROCÉDÉ POUR LA SYNTHÈSE DE 1-(2-((2,4-DIMÉTHYLPHÉNYL)THIO)PHÉNYL)PIPÉRAZINE
  申请人：LEK PHARMACEUTICALS

  公开号：WO2014161976A1

  公开（公告）日：2014-10-09

  The present invention provides new intermediate compounds or formulae (III) and (IVa), and salts thereof, and their use in a new synthetic process for the production of 1-(2-((2,4- dimethylphenyl)thio)phenyl)piperazine (vortioxetine) an experimental drug under development for the treatment of depression and anxiety.

  本发明提供了新的中间化合物或式（III）和（IVa），及其盐，以及它们在生产1-(2-((2,4-二甲基苯基)硫基)苯基)哌嗪（伏地苯丁）的新合成过程中的应用，该化合物是一种用于治疗抑郁症和焦虑症的实验药物。
• 一种氢溴酸沃替西汀的合成新工艺
  申请人：山东鲁宁药业有限公司

  公开号：CN107266390A

  公开（公告）日：2017-10-20

  本发明涉及一种沃替西汀氢溴酸盐的制备方法，其特征在于在三氯化铁催化下，苯并噻唑与二甲基碘苯反应开环，再与二氯乙基胺盐酸盐生成沃替西汀，再氢溴酸化得到目标产物。本发明原料易得，工艺简洁，总体收率高，副产物少，后处理简单，适合工业化生产。
• NOVEL POLYMORPHIC FORMS OF VORTIOXETINE AND ITS PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE SALTS
  申请人：ALEMBIC PHARMACEUTICALS LIMITED

  公开号：US20170189394A1

  公开（公告）日：2017-07-06

  The present invention provides polymorphic forms of Vortioxetine of and its pharmaceutically acceptable salts. Specifically the present invention relates to the novel crystalline forms of Vortioxetine or its pharmaceutically acceptable salts. Moreover, the present invention also provides an amorphous form of Vortioxetine hydrobromide and a stable amorphous co-precipitate of Vortioxetine hydrobromide with pharmaceutically acceptable excipients.

  本发明提供了氟美沙辛的多态形式及其药用盐。具体地，本发明涉及氟美沙辛或其药用盐的新型晶体形式。此外，本发明还提供了氟美沙辛盐酸盐的非晶形式以及氟美沙辛盐酸盐与药用可接受的辅料形成的稳定非晶共沉淀物。