methyl 3-(4,6-dihydroxypyrimidin-5-yl)butanoate | 1092460-40-6

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二嗪类
• 英文名称: methyl 3-(4,6-dihydroxypyrimidin-5-yl)butanoate
• 英文别名: methyl 3-(4-hydroxy-6-oxo-1H-pyrimidin-5-yl)butanoate
• CAS: 1092460-40-6
• 化学式: C₉H₁₂N₂O₄
• 分子量: 212.205
• InChiKey: XLADYKVTZFVWDT-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  -0.4
• 重原子数：
  15
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  1.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.44
• 拓扑面积：
  88
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  5

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  methyl 3-(4,6-dihydroxypyrimidin-5-yl)butanoate 在 2,6-二甲基吡啶 、 三氯氧磷 作用下， 以 乙腈 为溶剂， 反应 19.37h， 以100%的产率得到3-(4,6-二氯-5-嘧啶基)丁酸甲酯
  参考文献：
  名称：

  Akt抑制剂Ipatasertib的合成。第1部分。具有挑战性的环戊基嘧啶中间体的路线探索和早期工艺开发

  摘要：

  在此，描述了关键的环戊基嘧啶酮中间体向Akt抑制剂Ipatasertib合成的路线探索和早期工艺开发。中间体的初始供应量是通过从天然产物（R）-（+）-pulegone，并依赖于甲基取代的环戊基环系统的早期构建。本文详述的第一种工艺化学路线能够合成100克规模的酮，但对于必需的多千克量的这种化合物的必需生产是不可行的，因此有必要探索其他策略。研究了几种新的合成方法，以制备外消旋或手性形式的环戊基嘧啶酮，从而发现了一条更实际的路线，该路线取决于初始制备高度取代的二羟基嘧啶化合物。然后通过关键的羰基化酯化反应和随后的串联Dieckmann环化-脱羧序列，在外消旋合成中证明了目标中的环戊烷环。该概念证明后来发展为环戊基嘧啶酮的不对称合成，将在随后的论文中与伊帕替替尼的合成一起进行描述。

  DOI：

  10.1021/op500271w
• 作为产物：
  描述：

  巴豆酸甲酯 在 sodium methylate 作用下， 以 甲醇 为溶剂， 反应 18.0h， 生成 methyl 3-(4,6-dihydroxypyrimidin-5-yl)butanoate
  参考文献：
  名称：

  [EN] PROCESS FOR MAKING HYDROXYLATED CYCLOPENTYLPYRIMIDINE COMPOUNDS
  [FR] PROCÉDÉ DE FABRICATION DE COMPOSÉS CYCLOPENTYLPYRIMIDINES HYDROXYLÉES

  摘要：

  这项发明提供了制备和纯化羟基化环戊[ｄ]嘧啶化合物的新工艺，这些化合物可用于治疗癌症等疾病作为AKT蛋白激酶抑制剂，包括化合物(S)-2-(4-氯苯基)-1-(4-((5R,7R)-7-羟基-5-甲基-6,7-二氢-5H-环戊[ｄ]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-3-(异丙氨基)丙酮。

  公开号：

  WO2013173736A1
• 作为试剂：
  描述：

  sodium methylate 、 丙二酸二甲酯 、 反式-2-丁烯酸乙酯 、 醋酸甲脒 、 盐酸 在 水 、 methyl 3-(4,6-dihydroxypyrimidin-5-yl)butanoate 作用下， 以 甲醇 、 水 为溶剂， 反应 20.5h， 生成 methyl 3-(4,6-dihydroxypyrimidin-5-yl)butanoate
  参考文献：
  名称：

  AKT INHIBITORS

  摘要：

  本发明提供了式子为Formula I的AKT抑制剂。本发明还提供了包含Formula I化合物的药物组合物，Formula I化合物的用途和使用Formula I化合物的方法。

  公开号：

  US20120149684A1

文献信息

• [EN] PROCESSES FOR THE PREPARATION OF PYRIMIDINYLCYCLOPENTANE COMPOUNDS<br/>[FR] PROCÉDÉ DE PRÉPARATION DE COMPOSÉS DE PYRIMIDINYLCYCLOPENTANE
  申请人：HOFFMANN LA ROCHE

  公开号：WO2015073739A1

  公开（公告）日：2015-05-21

  The present invention relates to a process for the preparation of a compound of formula (I), wherein R1 is as defined herein, which is useful as an intermediate in the preparation of active pharmaceutical compounds.

  本发明涉及一种制备式(I)化合物的方法，其中R1如本文所定义，该方法在制备活性药物化合物中作为中间体是有用的。
• [EN] AKT INHIBITORS<br/>[FR] INHIBITEURS D'AKT
  申请人：LILLY CO ELI

  公开号：WO2011050016A1

  公开（公告）日：2011-04-28

  The present invention provides AKT inhibitors of the formula: Formula I The present invention also provides pharmaceutical compositions comprising compounds of Formula I, uses of compounds of Formula I and method of using compounds of Formula I.

  本发明提供了公式为：Formula I的AKT抑制剂。本发明还提供了包含Formula I化合物的药物组合物，Formula I化合物的用途以及使用Formula I化合物的方法。
• Discovery of chiral dihydropyridopyrimidinones as potent, selective and orally bioavailable inhibitors of AKT
  作者：Saravanan Parthasarathy、Kenneth Henry、Huaxing Pei、Josh Clayton、Mark Rempala、Deidre Johns、Oscar De Frutos、Pablo Garcia、Carlos Mateos、Sehila Pleite、Yong Wang、Stephanie Stout、Bradley Condon、Sheela Ashok、Zhohai Lu、William Ehlhardt、Tom Raub、Mei Lai、Sandaruwan Geeganage、Timothy P. Burkholder

  DOI：10.1016/j.bmcl.2018.03.092

  日期：2018.6

  During the course of our research efforts to develop potent and selective AKT inhibitors, we discovered enatiomerically pure substituted dihydropyridopyrimidinones (DHP) as potent inhibitors of protein kinase B/AKT with excellent selectivity against ROCK2. A key challenge in this program was the poor physicochemical properties of the initial lead compound 5. Integration of structure-based drug design

  在我们开发有效和选择性AKT抑制剂的研究过程中，我们发现了对映体纯的取代的二氢吡啶并嘧啶酮（DHP）作为蛋白激酶B / AKT的有效抑制剂，对ROCK 2具有出色的选择性。该程序中的关键挑战是初始铅化合物5的理化性质较差。基于结构的药物设计和基于物理性质的设计相结合，导致高疏水性的多氟芳基环被简单的三氟甲基取代，从而鉴定出具有大大改善的理化性质的化合物6。随后的合成孔径雷达研究导致合成了新的吡喃类似物7具有增强的细胞效力。通过用适当的氟化烷基增加通透性来进一步优化药物代谢动力学特性，导致化合物8作为有效的选择性AKT抑制剂，在体内阻断GSK3β的磷酸化，并且在U87MG肿瘤异种移植模型中具有强大的，剂量和浓度依赖性。
• Synthesis of Akt Inhibitor Ipatasertib. Part 1. Route Scouting and Early Process Development of a Challenging Cyclopentylpyrimidine Intermediate
  作者：Jonathan W. Lane、Keith L. Spencer、Sagar R. Shakya、Nicholas C. Kallan、Peter J. Stengel、Travis Remarchuk

  DOI：10.1021/op500271w

  日期：2014.12.19

  Herein, the route scouting and early process development of a key cyclopentylpyrimidine ketone intermediate toward the synthesis of Akt inhibitor Ipatasertib are described. Initial supplies of the intermediate were prepared through a method that commenced with the natural product (R)-(+)-pulegone and relied on the early construction of a methyl-substituted cyclopentyl ring system. The first process

  在此，描述了关键的环戊基嘧啶酮中间体向Akt抑制剂Ipatasertib合成的路线探索和早期工艺开发。中间体的初始供应量是通过从天然产物（R）-（+）-pulegone，并依赖于甲基取代的环戊基环系统的早期构建。本文详述的第一种工艺化学路线能够合成100克规模的酮，但对于必需的多千克量的这种化合物的必需生产是不可行的，因此有必要探索其他策略。研究了几种新的合成方法，以制备外消旋或手性形式的环戊基嘧啶酮，从而发现了一条更实际的路线，该路线取决于初始制备高度取代的二羟基嘧啶化合物。然后通过关键的羰基化酯化反应和随后的串联Dieckmann环化-脱羧序列，在外消旋合成中证明了目标中的环戊烷环。该概念证明后来发展为环戊基嘧啶酮的不对称合成，将在随后的论文中与伊帕替替尼的合成一起进行描述。
• PROCESS FOR MAKING HYDROXYLATED CYCLOPENTYLPYRIMIDINE COMPOUNDS
  申请人：Array BioPharma Inc.

  公开号：US20150152067A1

  公开（公告）日：2015-06-04

  The invention provides processes for preparing a compound of formula I and salts thereof, wherein R 1 is defined herein, and compounds and intermediates of said formula.

  该发明提供了制备式I化合物及其盐的方法，其中R1在此定义，以及该式的化合物和中间体。