(4a-R,9a-S)-1-(1H-benzoimidazole-5-carbonyl)-2,3,4,4a,9,9a-hexahydro-1H-indeno[2,1-b]pyridine-6-carbonitrile, hydrogen chloride salt | 1303515-33-4

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 哌啶类
• 英文名称: (4a-R,9a-S)-1-(1H-benzoimidazole-5-carbonyl)-2,3,4,4a,9,9a-hexahydro-1H-indeno[2,1-b]pyridine-6-carbonitrile, hydrogen chloride salt
• 英文别名: (4aR,9aS)-1-(1H-benzo[d]imidazole-5-carbonyl)-2,3,4,4a,9,9a-hexahydro-1Hindeno[2,1-b]pyridine-6-carbonitrile monohydrochloride；(4a-R,9a-S)-1-(1H-benzoimidazole-5-carbonyl)-2,3,4,4a,9,9a-hexahydro-1H-indeno[2,1-b]pyridine-6-carbonitrile hydrochloride；(4aR,9aS)-1-(1H-benzo[d]imidazole-5-carbonyl)-2,3,4,4a,9,9a-hexahydro-1H-indeno[2,1-b]pyridine-6-carbonitrile hydrochloride；11beta-HSD1-IN-6；(4aR,9aS)-1-(3H-benzimidazole-5-carbonyl)-2,3,4,4a,9,9a-hexahydroindeno[2,1-b]pyridine-6-carbonitrile;hydrochloride
• CAS: 1303515-33-4
• 化学式: C₂₁H₁₈N₄O*ClH
• 分子量: 378.861
• InChiKey: XBTNKMAQSPPTRX-PXPMWPIZSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.8
• 重原子数：
  27
• 可旋转键数：
  1
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.29
• 拓扑面积：
  72.8
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  3

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  2,3-二氯吡啶 在 四(三苯基膦)钯 、 palladium 10% on activated carbon 、 palladium diacetate 盐酸 、 4-二甲氨基吡啶 、 aluminum (III) chloride 、 potassium phosphate 、 氯化亚砜 、 二氧化碳 、 水 、 氢气 、 三溴化硼 、 1-羟基苯并三唑 、 盐酸-N-乙基-Nˊ-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺 、 二乙胺 、 三乙胺 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 sodium hydroxide 、 正丁基二(1-金刚烷基)膦 作用下， 以 2-甲基四氢呋喃 、 甲醇 、 正庚烷 、 二氯甲烷 、 水 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 异丙醇 为溶剂， 100.0 ℃ 、300.01 kPa 条件下， 反应 84.5h， 生成 (4a-R,9a-S)-1-(1H-benzoimidazole-5-carbonyl)-2,3,4,4a,9,9a-hexahydro-1H-indeno[2,1-b]pyridine-6-carbonitrile, hydrogen chloride salt
  参考文献：
  名称：

  ARYL-AND HETEROARYLCARBONYL DERIVATIVES OF HEXAHYDROINDENOPYRIDINE AND OCTAHYDROBENZOQUINOLINE

  摘要：

  本发明涉及由以下公式I定义的化合物，其中变量R1、R2、R3、R4和m的定义如权利要求书中，具有有价值的药理活性。特别地，这些化合物是11β-羟基类固醇脱氢酶（HSD）1的抑制剂，因此适用于治疗和预防可以受到该酶抑制影响的疾病，如代谢性疾病，特别是2型糖尿病、肥胖症和血脂异常。

  公开号：

  US20110136800A1

文献信息

• [EN] INDENOPYRIDINE DERIVATIVES<br/>[FR] DÉRIVÉS D'INDÉNOPYRIDINE
  申请人：BOEHRINGER INGELHEIM INT

  公开号：WO2013025664A1

  公开（公告）日：2013-02-21

  Disclosed is a compound of formula I and salts thereof. Also disclosed are methods of making the compound of formula (I) and the use of the compound as an intermediate for making pharmaceutically active compounds such as 11- -hydroxysteroid hydrogenase type 1 (11- β-HSD1) inhibitors.

  公开了一种具有化学式I的化合物及其盐。还公开了制备化合物（I）的方法以及将该化合物用作制备药用活性化合物的中间体的用途，例如11-β-羟基类固醇脱氢酶1（11-β-HSD1）抑制剂。
• Sequential C–H Arylation and Enantioselective Hydrogenation Enables Ideal Asymmetric Entry to the Indenopiperidine Core of an 11β-HSD-1 Inhibitor
  作者：Xudong Wei、Bo Qu、Xingzhong Zeng、Jolaine Savoie、Keith R. Fandrick、Jean-Nicolas Desrosiers、Sergei Tcyrulnikov、Maurice A. Marsini、Frederic G. Buono、Zhibin Li、Bing-Shiou Yang、Wenjun Tang、Nizar Haddad、Osvaldo Gutierrez、Jun Wang、Heewon Lee、Shengli Ma、Scot Campbell、Jon C. Lorenz、Matthias Eckhardt、Frank Himmelsbach、Stefan Peters、Nitinchandra D. Patel、Zhulin Tan、Nathan K. Yee、Jinhua J. Song、Frank Roschangar、Marisa C. Kozlowski、Chris H. Senanayake

  DOI：10.1021/jacs.6b09764

  日期：2016.11.30

  A concise asymmetric synthesis of an 11β-HSD-1 inhibitor has been achieved using inexpensive starting materials with excellent step-economy at low catalyst loadings. The catalytic enantioselective total synthesis of 1 was accomplished in 7 steps and 38% overall yield aided by the development of an innovative, sequential strategy involving Pd-catalyzed pyridinium C-H arylation and Ir-catalyzed asymmetric

  11β-HSD-1 抑制剂的简洁不对称合成已经使用廉价的起始材料在低催化剂负载下具有出色的步进经济性。1 的催化对映选择性全合成分 7 步完成，总产率为 38%，这得益于创新的顺序策略的开发，该策略涉及 Pd 催化的吡啶鎓 CH 芳基化和 Ir 催化的所得稠合三环茚并吡啶盐的不对称氢化。使用具有 1000 ppm [Ir(COD)Cl]2 的独特 P,N-配体 (MeO-BoQPhos)。
• Large-Scale Enantioselective Reduction of 2,3-Disubstituted Indenopyridine Enables a Practical Manufacturing Process for an 11β-HSD-1 Inhibitor
  作者：Bo Qu、Xudong Wei、Xingzhong Zeng、Bing-Shiou Yang、Jean-Nicolas Desrosiers、Jolaine Savoie、Jun Wang、Maurice A. Marsini、Zhibin Li、Nizar Haddad、Jon C. Lorenz、Patrick Tielmann、Nora Maier、Jinhua J. Song、Chris H. Senanayake

  DOI：10.1021/acs.oprd.1c00290

  日期：2022.3.18

  economical and practical manufacturing process for an 11β-HSD-1 inhibitor is reported. The key feature of the synthesis is the identification of a unique and effective MeO-BoQPhos ligand for the Ir-catalyzed asymmetric hydrogenation of a fused tricyclic indenopyridinium salt. It is the first highly reactive chiral P,N ligand system to be utilized in asymmetric pyridine reduction. The enantioenriched indanopiperidine

  报道了一种经济实用的 11β-HSD-1 抑制剂制造工艺。该合成的关键特征是鉴定了一种独特且有效的 MeO-BoQPhos 配体，用于 Ir 催化的稠合三环茚吡啶鎓盐的不对称氢化。它是第一个用于不对称吡啶还原的高反应性手性 P,N 配体系统。以 1000 ppm [Ir(COD)Cl] 2的低催化剂负载量生产对映体富集的茚满哌啶. 还描述了最终活性药物成分 (API) 物理化学性质的挑战和解决方案。API 的这种不对称合成以 38% 的总产率完成，具有 >99.8% ee 和 >99.5 面积 % 纯度。这一整体过程可大大缩短生产周期，并在制造规模上显着减少浪费。