methyl 2-hydroxy-6-methyl-4-(trifluoromethyl)nicotinate

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吡啶及其衍生物
• 英文名称: methyl 2-hydroxy-6-methyl-4-(trifluoromethyl)nicotinate
• 英文别名: Methyl 6-methyl-2-oxo-4-(trifluoromethyl)-1,2-dihydropyridine-3-carboxylate；methyl 6-methyl-2-oxo-4-(trifluoromethyl)-1H-pyridine-3-carboxylate
• 化学式: C₉H₈F₃NO₃
• 分子量: 235.163
• InChiKey: YQCAIJVUELLSCR-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.1
• 重原子数：
  16
• 可旋转键数：
  2
• 环数：
  1.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.33
• 拓扑面积：
  55.4
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  6

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  methyl 2-hydroxy-6-methyl-4-(trifluoromethyl)nicotinate 在 lithium aluminium tetrahydride 、 四(三苯基膦)钯 、 氯化亚砜 、 potassium tert-butylate 、 cesium fluoride 、 silver carbonate 、 三氟乙酸 作用下， 以 四氢呋喃 、 1,4-二氧六环 、 二氯甲烷 、 水 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 33.5h， 生成 5,8-dichloro-7-(3,5-dimethylisoxazol-4-yl)-2-((6-methyl-2-oxo-4-(trifluoromethyl)-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-3,4-dihydroisoquinolin-1(2H)-one
  参考文献：
  名称：

  新型脑渗透性 EZH2 抑制剂的化学策略

  摘要：

  通过多梳蛋白活性失调引起的异常基因沉默已成为癌症的重要致癌机制，表明多梳蛋白是重要的治疗靶点。最近，一种靶向 EZH2（PRC2 的甲基转移酶成分）的抑制剂在癌症患者中获得了有希望的临床反应后获得了美国食品和药物管理局的批准。然而，目前的一系列 EZH2 抑制剂脑外显率较差，限制了它们在中枢神经系统恶性肿瘤患者中的使用，其中许多已被证明对 EZH2 抑制剂敏感。为了满足这一需求，我们已经确定了一种化学策略，该策略基于含吡啶酮的 EZH2 抑制剂支架的计算模型，以最大限度地减少 P-糖蛋白活性，在这里我们报告了第一种脑渗透性 EZH2 抑制剂，5 ). 此外，在我们尝试优化该化合物的过程中，我们发现了 TDI-11904（化合物21），这是一种基于 7 元环结构的新型高效外周活性 EZH2 抑制剂。

  DOI：

  10.1021/acsmedchemlett.1c00448
• 作为产物：
  描述：

  2-hydroxy-6-methyl-4-(trifluoromethyl)nicotinic acid 在 硫酸 作用下， 以 甲醇 为溶剂， 反应 12.0h， 以46.8%的产率得到methyl 2-hydroxy-6-methyl-4-(trifluoromethyl)nicotinate
  参考文献：
  名称：

  新型脑渗透性 EZH2 抑制剂的化学策略

  摘要：

  通过多梳蛋白活性失调引起的异常基因沉默已成为癌症的重要致癌机制，表明多梳蛋白是重要的治疗靶点。最近，一种靶向 EZH2（PRC2 的甲基转移酶成分）的抑制剂在癌症患者中获得了有希望的临床反应后获得了美国食品和药物管理局的批准。然而，目前的一系列 EZH2 抑制剂脑外显率较差，限制了它们在中枢神经系统恶性肿瘤患者中的使用，其中许多已被证明对 EZH2 抑制剂敏感。为了满足这一需求，我们已经确定了一种化学策略，该策略基于含吡啶酮的 EZH2 抑制剂支架的计算模型，以最大限度地减少 P-糖蛋白活性，在这里我们报告了第一种脑渗透性 EZH2 抑制剂，5 ). 此外，在我们尝试优化该化合物的过程中，我们发现了 TDI-11904（化合物21），这是一种基于 7 元环结构的新型高效外周活性 EZH2 抑制剂。

  DOI：

  10.1021/acsmedchemlett.1c00448

文献信息

• Identification of N-acyl 4-(3-pyridonyl)phenylalanine derivatives and their orally active prodrug esters as dual acting α4β1 and α4β7 receptor antagonists
  作者：Jefferson W. Tilley、Achyutharao Sidduri、Jianping Lou、Gerry Kaplan、Nadine Tare、Gary Cavallo、Karl Frank、Anjula Pamidimukkala、Duk Soon Choi、Louise Gerber、Aruna Railkar、Louis Renzetti

  DOI：10.1016/j.bmcl.2012.12.019

  日期：2013.2

  From a series of N-acyl 4-(3-pyridonyl)phenylalanine derivatives of 4, the trifluoromethyl derivative 28 was identified as a potent, dual acting alpha4 integrin antagonist with activity in primate models of allergic asthma. Investigation of a series of prodrug esters led to the discovery of the morpholinopropyl derivative 48 that demonstrated good intestinal fluid stability, solubility and permeability

  从一系列的Ñ的酰基4-（3-吡啶酮基）苯丙氨酸衍生物4，三氟甲基衍生物28被鉴定为一种有效的，双作用α4整联蛋白与在过敏性哮喘的灵长类动物模型活性拮抗剂。对一系列前药酯的研究导致发现吗啉代丙基衍生物48，该衍生物表现出良好的肠液稳定性，溶解性和渗透性。当在食蟹猴中口服给药时，化合物48的血药浓度高达28。出乎意料的是，水解48在药理学物种，小鼠，大鼠和猴子的肝微粒体中速度较快，而在狗和人中则较慢。体内研究还表明，犬长期暴露于不变的前药。
• A Chemical Strategy toward Novel Brain-Penetrant EZH2 Inhibitors
  作者：Rui Liang、Daisuke Tomita、Yusuke Sasaki、John Ginn、Mayako Michino、David J. Huggins、Leigh Baxt、Stacia Kargman、Maaz Shahid、Kazuyoshi Aso、Mark Duggan、Andrew W. Stamford、Elisa DeStanchina、Nigel Liverton、Peter T. Meinke、Michael A. Foley、Richard E. Phillips

  DOI：10.1021/acsmedchemlett.1c00448

  日期：2022.3.10

  protein activity has emerged as an important oncogenic mechanism in cancer, implicating polycomb proteins as important therapeutic targets. Recently, an inhibitor targeting EZH2, the methyltransferase component of PRC2, received U.S. Food and Drug Administration approval following promising clinical responses in cancer patients. However, the current array of EZH2 inhibitors have poor brain penetrance, limiting

  通过多梳蛋白活性失调引起的异常基因沉默已成为癌症的重要致癌机制，表明多梳蛋白是重要的治疗靶点。最近，一种靶向 EZH2（PRC2 的甲基转移酶成分）的抑制剂在癌症患者中获得了有希望的临床反应后获得了美国食品和药物管理局的批准。然而，目前的一系列 EZH2 抑制剂脑外显率较差，限制了它们在中枢神经系统恶性肿瘤患者中的使用，其中许多已被证明对 EZH2 抑制剂敏感。为了满足这一需求，我们已经确定了一种化学策略，该策略基于含吡啶酮的 EZH2 抑制剂支架的计算模型，以最大限度地减少 P-糖蛋白活性，在这里我们报告了第一种脑渗透性 EZH2 抑制剂，5 ). 此外，在我们尝试优化该化合物的过程中，我们发现了 TDI-11904（化合物21），这是一种基于 7 元环结构的新型高效外周活性 EZH2 抑制剂。