(S)-2-[(6-Cyano-pyridin-3-ylmethyl)-carbamoyl]-2,5-dihydro-pyrrole-1-carboxylic acid tert-butyl ester | 1026199-68-7

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 英文名称: (S)-2-[(6-Cyano-pyridin-3-ylmethyl)-carbamoyl]-2,5-dihydro-pyrrole-1-carboxylic acid tert-butyl ester
• 英文别名: tert-butyl (2S)-2-[(6-cyanopyridin-3-yl)methylcarbamoyl]-2,5-dihydropyrrole-1-carboxylate
• CAS: 1026199-68-7
• 化学式: C₁₇H₂₀N₄O₃
• 分子量: 328.371
• InChiKey: AIWFJBYVUNGHTH-AWEZNQCLSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.4
• 重原子数：
  24
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.41
• 拓扑面积：
  95.3
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  5

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (S)-2-[(6-Cyano-pyridin-3-ylmethyl)-carbamoyl]-2,5-dihydro-pyrrole-1-carboxylic acid tert-butyl ester 在 吡啶 、 盐酸 、 硫化氢 、 三乙胺 作用下， 以 二氯甲烷 、 异丙醇 为溶剂， 反应 30.0h， 生成 [tert-Butoxycarbonyl-((R)-1-cyclohexylmethyl-2-oxo-2-{(S)-2-[(6-thiocarbamoyl-pyridin-3-ylmethyl)-carbamoyl]-2,5-dihydro-pyrrol-1-yl}-ethyl)-amino]-acetic acid tert-butyl ester
  参考文献：
  名称：

  Technical Scale Synthesis of a New and Highly Potent Thrombin Inhibitor

  摘要：

  在本报告中，我们描述了在生产工厂规模上开发一种高效且收敛的肽类模仿物 thrombin 抑制剂 1 的过程。以尼古丁腈（13）、(2S,4R)-1-(叔丁氧基碳酰基)-4-羟基-2-吡咯烷羧酸（5）和 (2R)-2-氨基-3-环己基丙酸（29）为起始材料，通过16个化学步骤合成出了化合物 1。我们开发了新方法以制备关键中间体去氢脯氨酸 22，并将腈转化为酰胺。通过特殊技术（纳滤和喷雾干燥）分离得到了 thrombin 抑制剂 1。几乎所有的 1 的盐都是无定形的，然而，我们得到了一种与 1,2-苯异噻唑-3(2H)-酮 1,1-二氧化物（糖精®）的结晶复合物。

  DOI：

  10.1055/s-2004-831200
• 作为产物：
  描述：

  3-氰基吡啶 在 palladium on activated charcoal 盐酸 、 sodium hydroxide 、 硫酸 、 propylphosphonic anhydride 、 氢气 、 双氧水 、 iron(II) sulfate 、 三乙胺 、 N,N-二异丙基乙胺 作用下， 以 甲醇 、 丙醇 、 二氯甲烷 、 乙酸乙酯 、 异丙醇 、 三氟乙酸 为溶剂， -25.0~55.0 ℃ 、200.0 kPa 条件下， 反应 39.0h， 生成 (S)-2-[(6-Cyano-pyridin-3-ylmethyl)-carbamoyl]-2,5-dihydro-pyrrole-1-carboxylic acid tert-butyl ester
  参考文献：
  名称：

  Technical Scale Synthesis of a New and Highly Potent Thrombin Inhibitor

  摘要：

  在本报告中，我们描述了在生产工厂规模上开发一种高效且收敛的肽类模仿物 thrombin 抑制剂 1 的过程。以尼古丁腈（13）、(2S,4R)-1-(叔丁氧基碳酰基)-4-羟基-2-吡咯烷羧酸（5）和 (2R)-2-氨基-3-环己基丙酸（29）为起始材料，通过16个化学步骤合成出了化合物 1。我们开发了新方法以制备关键中间体去氢脯氨酸 22，并将腈转化为酰胺。通过特殊技术（纳滤和喷雾干燥）分离得到了 thrombin 抑制剂 1。几乎所有的 1 的盐都是无定形的，然而，我们得到了一种与 1,2-苯异噻唑-3(2H)-酮 1,1-二氧化物（糖精®）的结晶复合物。

  DOI：

  10.1055/s-2004-831200

文献信息

• Orally active thrombin inhibitors. Part 2: Optimization of the P2-moiety
  作者：Udo E.W. Lange、Dorit Baucke、Wilfried Hornberger、Helmut Mack、Werner Seitz、H. Wolfgang Höffken

  DOI：10.1016/j.bmcl.2006.01.046

  日期：2006.5

  Synthesis and SAR of orally active thrombin inhibitors of the d-Phe-Pro-Arg type with focus on the P2-moiety are described. The unexpected increase in in vitro potency, oral bioavailability, and in vivo activity of inhibitors with dehydroproline as P2-isostere is discussed. Over a period of 24h the antithrombin activity of the most active inhibitors with IC(50)s in the nanomolar range was determined in dogs demonstrating high thrombin inhibitory activity in plasma and an appropriate duration of action after oral administration.
• Technical Scale Synthesis of a New and Highly Potent Thrombin Inhibitor
  作者：Bernd Schäfer、Harald Bernard、Gerd Bülow、Udo E. Lange、Helmut Mack、Thomas Pfeiffer、Werner Seitz、Thomas Zierke

  DOI：10.1055/s-2004-831200

  日期：——

  In this account, we describe the development of an efficient and convergent process for the peptidomimetic thrombin inhibitor 1 on production plant scale. Starting from nicotinonitrile (13), (2S,4R)-1-(tert-butoxycarbonyl)-4-hydroxy-2-pyrrolidinecarboxylic acid (5) and (2R)-2-amino-3-cyclohexylpropanoic acid (29) compound 1 was obtained in 16 chemical steps. New methods had been developed for the preparation of the key intermediate dehydroproline 22 and the transformation of nitriles into amidines. The thrombin inhibitor 1 was isolated by special techniques (nanofiltration and spray drying). Almost all salts of 1 are amorphous, however, a crystalline complex was obtained with 1,2-benzisothiazol-3(2H)-one 1,1-dioxide (Saccharin®).

  在本报告中，我们描述了在生产工厂规模上开发一种高效且收敛的肽类模仿物 thrombin 抑制剂 1 的过程。以尼古丁腈（13）、(2S,4R)-1-(叔丁氧基碳酰基)-4-羟基-2-吡咯烷羧酸（5）和 (2R)-2-氨基-3-环己基丙酸（29）为起始材料，通过16个化学步骤合成出了化合物 1。我们开发了新方法以制备关键中间体去氢脯氨酸 22，并将腈转化为酰胺。通过特殊技术（纳滤和喷雾干燥）分离得到了 thrombin 抑制剂 1。几乎所有的 1 的盐都是无定形的，然而，我们得到了一种与 1,2-苯异噻唑-3(2H)-酮 1,1-二氧化物（糖精®）的结晶复合物。