2-二甲基氨基-4,5,6,7-四溴苯并咪唑 | 749234-11-5

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 苯并咪唑类
• 中文名称: 2-二甲基氨基-4,5,6,7-四溴苯并咪唑
• 英文名称: 2-dimethylamino-4,5,6,7-tetrabromo-1H-benzimidazole
• 英文别名: DMAT；2-dimethylamino-4,5,6,7-tetrabromobenzimidazole；4,5,6,7-Tetrabromo-N,N-dimethyl-1H-benzimidazol-2-amine
• CAS: 749234-11-5
• 化学式: C₉H₇Br₄N₃
• 分子量: 476.791
• InChiKey: SLPJGDQJLTYWCI-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  >330℃ (Decomposition)
• 沸点：
  497.7±55.0 °C(Predicted)
• 密度：
  2.410±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  DMSO 中≥23.85 mg/mL；不溶于乙醇；不溶于水

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.7
• 重原子数：
  16
• 可旋转键数：
  1
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.22
• 拓扑面积：
  31.9
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  2

制备方法与用途

生物活性

DMAT 是一种有效的、特异性的 CK2 抑制剂，IC50 值为 130 nM。

靶点

• CK2：0.13 μM (IC50, Human CK2)
• PIM1：0.148 μM (IC50)
• PIM2：1.6 μM (IC50)
• PIM3：0.097 μM (IC50)
• HIPK2：0.37 μM (IC50)
• HIPK3：0.59 μM (IC50)
• DYRK1a：0.41 μM (IC50)
• DYRK2：0.35 μM (IC50)
• DYRK3：1.7 μM (IC50)
• PKD1：0.18 μM (IC50)
• CDK2：0.64 μM (IC50)

体外研究

DMAT（1 μM 至 2.5 μM）在杀死抗雌激素耐药细胞方面比母细胞系 MCF-7 更有效，而后者是对抗雌激素敏感的。DMAT 导致抗雌激素耐药细胞死亡是通过 caspases 介导的。DMAT 抑制 CK2 活性，但这种抑制在 MCF-7、TAMR-1 和 182R-6 这三种细胞系中的相似。DMAT 在 10⁻⁴ mol/L 和 10⁻⁵ mol/L 浓度下对 H295R 细胞的增殖有影响，相较于对照组而言。DMAT（100 μM）显著增加 72 小时 H295R 细胞培养物上清液中的细胞凋亡。DMAT（1 nM 至 1 μM）显著降低 72 小时 H295R 细胞培养物中醛固酮的释放，相较于对照组而言。DMAT 还以与 ATP 竞争的方式抑制 PIM1，并且是除了 CK2 外其他激酶的有效抑制剂。

体内研究

DMAT 在体内的应用通过干扰肿瘤细胞增殖来减少移植瘤模型中的肿瘤生长。DMAT 给药后的生物化学参数和组织学检查显示肝脏组织未发生改变。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  2-二甲基氨基-4,5,6,7-四溴苯并咪唑 在 potassium carbonate 、 sodium hydroxide 作用下， 以 乙醇 、 水 为溶剂， 生成 (4,5,6,7-tetrabromo-2-(dimethylamino)-1H-benzo[d]imidazol-1-yl)acetic acid
  参考文献：
  名称：

  CK2α and CK2α′ subunits differ in their sensitivity to 4,5,6,7-tetrabromo- and 4,5,6,7-tetraiodo-1H-benzimidazole derivatives

  摘要：

  The goal of this study was to test the inhibitory activity of a series of tetrahalogenobenzimidazoles, including a number of novel derivatives, on individual catalytic subunits of human CK2. 4,5,6,7-tetrabromo- and 4,5,6,7-tetraiodo-1H-benzimidazoles and their newly obtained N-1- and 2-S-carboxyalkyl derivatives showed potent inhibitory activity against both these subunits. CK2 alpha' was up to 6 times more sensitive to the studied compounds than CK2 alpha. The investigated iododerivatives showed, in most cases, stronger inhibitory properties than the respective brominated congeners, but the differences showed considerable dependence on the protein substrate used. (C) 2011 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.

  DOI：

  10.1016/j.ejmech.2011.11.002
• 作为产物：
  描述：

  1H-苯并咪唑-2-硫醇 在 氢溴酸 、 溴 、 溶剂黄146 作用下， 以 乙醇 、 水 为溶剂， 反应 106.0h， 生成 2-二甲基氨基-4,5,6,7-四溴苯并咪唑
  参考文献：
  名称：

  新型人蛋白激酶CK2和PIM-1双重抑制剂的合成及抗癌活性

  摘要：

  CK2 和 PIM-1 是丝氨酸/苏氨酸激酶，参与许多重要过程的调节，例如增殖、分化和凋亡。抑制 CK2 和 PIM-1 激酶活性已被证明可以通过诱导细胞凋亡来显着降低癌细胞的活力。设计并合成了一系列新型亲本 DMAT 氨基醇衍生物作为有效的双重 CK2/PIM-1 抑制剂。伴随着对重组CK2和PIM-1的抑制研究，获得的化合物对三种人癌细胞系，即急性淋巴细胞白血病(CCRF-CEM)、人慢性粒细胞白血病(K-562)、使用 MTT 测定评估乳腺癌 (MCF-7) 以及非癌细胞 (Vero)。通过基于流式细胞术的测定研究了用最具活性的化合物和先导化合物处理后的细胞凋亡和细胞周期进程的诱导。此外，分别通过定性/定量荧光测定和蛋白质印迹法评估了 K-562 细胞中的自噬诱导以及所有测试细胞系中 CK2 和 PIM-1 的细胞内抑制。在新开发的抑制剂中，1,1,1-三氟-3-[(4,5,6,7-

  DOI：

  10.3390/pharmaceutics15071991

文献信息

• [EN] NEW DERIVATIVES OF 4, 5, 6, 7-TETRABROMOBENZIMIDAZOLE AND METHOD OF THEIR PREPARATION<br/>[FR] NOUVEAUX DERIVES DE 4, 5, 6, 7-TETRABROMOBENZIMIDAZOLE ET PROCEDE POUR LES PREPARER
  申请人：FUNDACJA ROZWOJU DIAGNOSTYKI I

  公开号：WO2005092866A1

  公开（公告）日：2005-10-06

  New derivatives of 4, 5, 6, 7-tetrabromobenzimidazole of formula (I); wherein R1 is hydrogen or aliphatic group, R2 is aliphatic group optionally substituted with hydrogen or substituent such as hydroxyl group or substituted amino group and method of their preparation.

  4, 5, 6, 7-四溴苯并咪唑的新衍生物的公式(I)；其中R1是氢或脂肪基团，R2是脂肪基团，可选地取代为氢或诸如羟基或取代氨基等取代基，以及其制备方法。
• SUBSTITUTED INDENO[1,2-B]INDOLE DERIVATIVES AS NOVEL INHIBITORS OF PROTEIN KINASE CK2 AND THEIR USE AS TUMOR THERAPEUTIC AGENTS, CYTOSTATICS AND DIAGNOSTIC AIDS
  申请人：Hemmerling Hans-Jorg

  公开号：US20100056599A1

  公开（公告）日：2010-03-04

  Synthesis of novel substituted indeno[1,2-b]indole derivatives of the type of 5,6,7,8-tetrahydroindeno[1,2-b]indole-9,10-diones and 5H-indeno[1,2-b]indole-6,9,10-triones, which show pronounced inhibition of the human protein kinase CK2, and the use thereof as active ingredients in medicaments and/or drug products in particular for the treatment of neoplastic diseases.

  合成新型取代的indeno[1,2-b]indole衍生物，包括5,6,7,8-四氢indeno[1,2-b]indole-9,10-二酮和5H-indeno[1,2-b]indole-6,9,10-三酮。这些衍生物表现出显著的抑制人类蛋白激酶CK2的作用，并可作为药物中的活性成分，特别用于治疗肿瘤性疾病。
• DERIVATIVES OF QUINOLINE AS INHIBITORS OF DYRK1A AND/OR DYRK1B KINASES
  申请人：Felicitex Therapeutics, Inc.

  公开号：US20180179199A1

  公开（公告）日：2018-06-28

  The present invention relates to the compound of formula (I) and salts, stereoisomers, tautomers or N-oxides thereof. The present invention is further concerned with the use of such a compound or salt, stereoisomer, tautomer or N-oxide thereof as medicament and a pharmaceutical composition comprising said compound.

  本发明涉及化学式（I）的化合物及其盐、立体异构体、互变异构体或N-氧化物。本发明进一步涉及将这种化合物或盐、立体异构体、互变异构体或N-氧化物用作药物的用途，以及包含该化合物的药物组合物。
• Multitarget Anticancer Agents Based on Histone Deacetylase and Protein Kinase CK2 Inhibitors
  作者：Regina Martínez、Bruno Di Geronimo、Miryam Pastor、José María Zapico、Claire Coderch、Rostyslav Panchuk、Nadia Skorokhyd、Maciej Maslyk、Ana Ramos、Beatriz de Pascual-Teresa

  DOI：10.3390/molecules25071497

  日期：——

  The design of multitarget drugs (MTDs) has become an innovative approach for the search of effective treatments in complex diseases such as cancer. In this work, we communicate our efforts in the design of multi-targeting histone deacetylase (HDAC) and protein kinase CK2 inhibitors as a novel therapeutic strategy against cancer. Using tetrabromobenzotriazole (TBB) and 2-dimethylamino-4,5,6,7-tetrabromo-benzimidazole (DMAT) as scaffolds for CK2 inhibition, and a hydroxamate to coordinate the zinc atom present in the active site of HDAC (zinc binding group, ZBG), new multitarget inhibitors have been designed and synthesized. According to the in vitro assays, N-Hydroxy-6-(4,5,6,7-tetrabromo-2-(dimethylamino)-1H-benzo[d]imidazol-1-yl)hexanamide (11b) is the most interesting compound, with IC50 values of 0.66; 1.46 and 3.67 µM. for HDAC6; HDAC1 and CK2; respectively. Cellular assays on different cancer cell lines rendered promising results for N-Hydroxy-8-(4,5,6,7-tetrabromo-2-(dimethylamino)-1H-benzo[d]imidazol-1-yl)octanamide (11d). This inhibitor presented the highest cytotoxic activity, proapoptotic capability, and the best mitochondria-targeting and multidrug-circumventing properties, thus being the most promising drug candidate for further in vivo studies.

  多靶点药物（MTDs）的设计已经成为在复杂疾病如癌症中寻找有效治疗方法的创新途径。在这项工作中，我们介绍了我们在设计多靶点组蛋白去乙酰化酶（HDAC）和蛋白激酶CK2抑制剂方面的努力，作为一种新的抗癌治疗策略。使用四溴苯并三唑（TBB）和2-二甲基氨基-4,5,6,7-四溴苯并咪唑（DMAT）作为CK2抑制的支架，并使用一个羟肟酸基团来配位HDAC活性位点中的锌原子（锌结合基团，ZBG），设计并合成了新的多靶点抑制剂。根据体外实验，N-羟基-6-(4,5,6,7-四溴-2-(二甲基氨基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)己酰胺（11b）是最有趣的化合物，其HDAC6；HDAC1和CK2的IC50值分别为0.66；1.46和3.67微米。对不同癌细胞系的细胞实验为N-羟基-8-(4,5,6,7-四溴-2-(二甲基氨基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)辛酰胺（11d）提供了有希望的结果。该抑制剂表现出最高的细胞毒活性、促凋亡能力，以及最佳的靶向线粒体和多药耐受性，因此是最有前景的药物候选化合物，值得进一步进行体内研究。
• A compound, a process for its preparation, a pharmaceutical composition, use of a compound, a method for modulating or regulating serine/threonine kinases and a serine/threonine kinases modulating agent
  申请人：SELVITA S.A.

  公开号：EP2366695A1

  公开（公告）日：2011-09-21

  The subject of the inventions are a compound, a process for its preparation, a pharmaceutical composition, use of a compound, a method for modulating or regulating serine/threonine kinases and a serine/threonine kinases modulating agent. The present invention relates to novel small-molecule compounds with kinase inhibitory activity, having superior properties as pharmaceutical agents, production method thereof and uses thereof. In particular, this invention relates to new derivatives of tetrabromobenzimidazole with serine/threonine kinases inhibitory properties, preferably selected from the group of Pim, HIPK, DYRK and CLK kinases, which exhibits superior pharmacological actions, and can be useful for the treatment of disease conditions, especially cancers depending on serine/threonine kinases, such as leukemias and prostate cancer.

  这些发明的主题是一种化合物，其制备方法，一种药物组合物，一种化合物的用途，一种调节丝氨酸/苏氨酸激酶的方法和丝氨酸/苏氨酸激酶调节剂。本发明涉及具有激酶抑制活性的新型小分子化合物，具有作为药物剂的优越性能，其生产方法及用途。具体而言，本发明涉及新型四溴苯并咪唑衍生物，具有丝氨酸/苏氨酸激酶抑制性质，优选来自Pim、HIPK、DYRK和CLK激酶组的，表现出优越的药理作用，并可用于治疗疾病状况，尤其是依赖于丝氨酸/苏氨酸激酶的癌症，如白血病和前列腺癌。